藥物設計課件藥物設計原理和方法4-資料下載頁
2025-10-09 19:54本頁面
【正文】 物原則，應選擇酮基丁呋洛爾可作為基于活性代謝物的軟藥。 O O HN H C ( C H 3 ) 3R?R C2H5（丁呋洛爾） CHOHCH3（羥基丁呋洛爾） C=OCH3（酮基丁呋洛爾） ?ED50 169 284 203 ?T1/2 （ h） 4 7 12 ?軟性類似物的結構與先導物相類似，但分子中存在易于代謝的位點 。其理化性質、分子形狀和與受體的互補性應與先導物相同或相似。 ? 軟性類似物的設計 ? 軟性抗心律失常藥 ?口服抗心律失常藥 ACC9358體內代謝成無活性的羧酸化合物。若苯胺基被芳烷醇基置換，得到的酯具有類似的抗心律失常作用，它們在體內半衰期短（ ），易被酯酶代謝成無活性的羧酸化合物。 NOHNNHONOHNOOONOHNOOOOA C C 9 3 5 8? 軟性二氫葉酸還原酶抑制劑 ?甲氨蝶呤和三甲曲沙為抗代謝抗腫瘤藥物，可抑制腫瘤細胞生長。將酯鍵分別代替分子中的亞甲氨基和氨基，所得的軟性類似物仍然保持二氫葉酸還原酶 (DHFR)的抑制作用，雖活性降低 10倍，但安全性更佳。 NN NNNH2N H2NC H3NHOOO HC O2HNHOOO HC O2HNN NNNH2N H2OONNNH2N H2NHC H3O M eO M eO M eO M eO M eO M eNNNH2N H2C H3OOMet ho tr ex at e軟類似 物 設計Tri m et r ex at e軟類似 物 設計Tri m et r ex at e水 解位 點? 活化軟性化合物的設計 ?活化軟藥在發(fā)揮藥理作用的過程中，引入的活性基團離去，回復到無毒的化合物或進一步分解成無毒產物。 ?活化軟性化合物（ activated soft pounds）：是指在無活性和無毒性的化合物結構中，引入有藥理活性的基團，賦予化合物以藥理活性。 ?通常對活化軟藥的結構沒有特定的要求或限制，不指望也沒必要使整體分子與靶標作用，而只是作為藥效團的載體。 ?例如抗菌藥物 N氯胺化合物，是將氯元素連接在氨基酸、 氨基醇、酰胺或酰亞胺等無毒性化合物上，生成的穩(wěn)定化合物只需在細菌有胞壁附近釋放出氯離子，起到殺傷細菌的作用。 ONClCH 3CH 3O?N氯胺類化合物的化學穩(wěn)定性和反應性是抗菌作用的重要參數， 當 N氯代氨基酸或酰胺的 α 碳原子無氫 時，化學穩(wěn)定性較好。 N氯胺類化合物在水溶液中能釋放出氯離子，與細菌酶中的巰基結合發(fā)揮抗菌作用。 ONClCH3CH3OC H3CH3NOO RHClC H3CH3NHClOO RNClNHCl O H ++ H2O H O C l++? 前體軟藥的設計 ?前體軟藥是指軟藥的前藥，本身沒有活性，需經酶促轉化，變成有活性的軟藥，呈現作用后，又被酶催化失活。 ?內源性物質如激素或神經遞質如氫化可的松和多巴胺，可認為是天然的軟藥，因為它們不僅有特異的轉運和分布，而且在履行生理生化功能后，會被迅速代謝失活，以避免蓄積中毒或生成活性的中間體。 OOHOO C O C H3O H氫化可的松?氫化可的松的 ?43酮是皮質激素的重要藥效團，也是軟藥設計的重要位點。在 3位形成 螺噻唑烷環(huán)化合物的局部抗炎活性強于原藥。該前體軟藥在給藥后經酶促裂解成亞胺化合物，再與組織中的巰基形成二硫鍵，經酶促水解釋放出氫化可的松。 OOHOO C O C H3O HOHOO C O C H3O HSN HC2H5C O2OHOO C O C H3O HC2H5C O2S HNOHOO C O C H3O HC2H5C O2SSN亞胺 化合 物 皮膚氫化可的松?小結 ?本章節(jié)介紹了藥物設計的經典原理和相關方法，包括：類似物原理、拼合原理、生物電子等排原理、前藥原理及軟藥原理。 ?應該指出的是，隨著相關學科的不斷發(fā)展，極大地充實了藥物設計的內容，促進了藥物設計的發(fā)展，涌現出一些新的原理及方法，如基于受體結構的分子設計、基于配體結構的分子設計、抗體藥物等。
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