【正文】
,尤其是環(huán)位置的異構(gòu)體,它也是最常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方式。 有些取代基在環(huán)上的位置是不可改變的,如磺胺類藥物。 又如 NCX4016是一個(gè) NOAspirin。體外研究發(fā)現(xiàn), NCX4016抑制直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的活性強(qiáng)于 Aspirin 25005000倍。小鼠試驗(yàn)也證實(shí) NCX4016具有強(qiáng)效的抑制腸道血管生長(zhǎng)。在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí),還能誘導(dǎo)凋亡,并能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。盡管目前尚不清楚釋放 NO的機(jī)制。 2022年 3月, NCI授權(quán) NCX4016進(jìn)行臨床試驗(yàn),用于防治腸癌,此外,目前 NCX4016還用于治療治療動(dòng)脈粥樣硬化 (I)以及抗血栓 (III) 。 OOO M eO N O 2ONCX 4 0 1 6167。 立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體 一般說(shuō)來(lái),手性分子的所有立體異構(gòu)體往往都顯示出廣泛。 光學(xué)異構(gòu)體之間除旋光性質(zhì)相反外,其余理化性質(zhì)完全相同。但在體內(nèi),由于人體的細(xì)胞膜、酶和受體具有不對(duì)稱性,它們能夠“識(shí)別”兩個(gè)手性分子的差異,在吸收、分布、代謝、排泄與受體的作用類型和強(qiáng)度等方面通常中不同的,因而造成藥效、藥代和 /或毒性差異。 對(duì)映體有相同的藥理活性 例:氟卡尼 抗心律失常藥氟卡尼( Flecainide) R 型和 S型異構(gòu)體的抗心律失常和對(duì)心肌鈉通道作用相同,藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也無(wú)顯著差異,因此,臨床使用其消旋體。類似的藥物還有:普羅帕酮( Propafenone)、美西律( Mexiletine)等。 F3 C C H 2C O N H C H 2O C H 2 C F 3NHF le c a in id e167。 對(duì)映體活性相似但強(qiáng)度不同 例:氧氟沙星 作用于 Top II的抗菌藥氧氟沙星( Ofloxacin) S( ) 異構(gòu)體的抑酶活性強(qiáng)于R( +) 異構(gòu)體 ,是消旋體的 ,對(duì)各種細(xì)菌的抑菌活性前者強(qiáng)于后者 8~128倍,原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同,導(dǎo)致與酶活性中心結(jié)合能力的不同,決定了它們的抗菌效力的差異。 NOFNONCH3 C H 3C O2H167。 只有一個(gè)對(duì)映體有藥理活性 手性藥物中最常見(jiàn)的現(xiàn)象是只有一個(gè)對(duì)映體有藥理活性,而另一個(gè)沒(méi)有或幾乎沒(méi)有活性。 例:芳氧丙醇胺 β阻斷劑 此類藥物均是 S異構(gòu)體有強(qiáng)效,而 R型作用很弱,兩者強(qiáng)度差異通常為數(shù)十至一百倍。 ArOO HNHC H 3C H 3NON SNAr=167。 對(duì)映體溫有不同或相反的藥理活性 例:沙利度胺(反應(yīng)停) 沙利度胺( Thalidomide)由于其致畸性曾曾被認(rèn)為藥物發(fā)展史上的一個(gè)悲劇。后經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn),它的 S( ) 異構(gòu)體有強(qiáng)致畸作用,而 R( +) 異構(gòu)體即使劑量達(dá) 400mg/kg,對(duì)小鼠也無(wú)致畸作用,可用于治療關(guān)節(jié)炎和治療乳腺癌。 NNHOOOO167。 先導(dǎo)物分子的碎片類似物 結(jié)構(gòu)復(fù)雜 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 合成困難 便于合成 天然產(chǎn)物的先導(dǎo)物 修飾 /改造 碎 片類似物 資源有限 利于工業(yè)化 療效欠佳 療效提高 例如:?jiǎn)岱群途致樗幙煽ㄒ虻慕Y(jié)構(gòu)修飾和改造 。 167。 改變?cè)娱g的距離 改變某些分子中藥效基團(tuán)之間的距離,可導(dǎo)致藥理作用的變化。 C H 3 N (C H 2 ) n N C H 3C H 3C H 3 C H 3C H 3+