藥物設(shè)計原理和方法-資料下載頁
2025-05-26 18:21本頁面
【正文】 ，尤其是環(huán)位置的異構(gòu)體，它也是最常見的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方式。 有些取代基在環(huán)上的位置是不可改變的，如磺胺類藥物。 又如 NCX4016是一個 NOAspirin。體外研究發(fā)現(xiàn)， NCX4016抑制直腸癌細胞生長的活性強于 Aspirin 25005000倍。小鼠試驗也證實 NCX4016具有強效的抑制腸道血管生長。在抑制腫瘤細胞增殖的同時，還能誘導(dǎo)凋亡，并能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。盡管目前尚不清楚釋放 NO的機制。 2022年 3月， NCI授權(quán) NCX4016進行臨床試驗，用于防治腸癌，此外，目前 NCX4016還用于治療治療動脈粥樣硬化 (I)以及抗血栓 (III) 。 OOO M eO N O 2ONCX 4 0 1 6167。 立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體 一般說來，手性分子的所有立體異構(gòu)體往往都顯示出廣泛。 光學(xué)異構(gòu)體之間除旋光性質(zhì)相反外，其余理化性質(zhì)完全相同。但在體內(nèi)，由于人體的細胞膜、酶和受體具有不對稱性，它們能夠“識別”兩個手性分子的差異，在吸收、分布、代謝、排泄與受體的作用類型和強度等方面通常中不同的，因而造成藥效、藥代和 /或毒性差異。 對映體有相同的藥理活性 例：氟卡尼 抗心律失常藥氟卡尼（ Flecainide） R 型和 S型異構(gòu)體的抗心律失常和對心肌鈉通道作用相同，藥代動力學(xué)性質(zhì)也無顯著差異，因此，臨床使用其消旋體。類似的藥物還有：普羅帕酮（ Propafenone）、美西律（ Mexiletine）等。 F3 C C H 2C O N H C H 2O C H 2 C F 3NHF le c a in id e167。 對映體活性相似但強度不同 例：氧氟沙星 作用于 Top II的抗菌藥氧氟沙星（ Ofloxacin） S（ ） 異構(gòu)體的抑酶活性強于R（ +） 異構(gòu)體 ，是消旋體的 ，對各種細菌的抑菌活性前者強于后者 8~128倍，原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同，導(dǎo)致與酶活性中心結(jié)合能力的不同，決定了它們的抗菌效力的差異。 NOFNONCH3 C H 3C O2H167。 只有一個對映體有藥理活性 手性藥物中最常見的現(xiàn)象是只有一個對映體有藥理活性，而另一個沒有或幾乎沒有活性。 例：芳氧丙醇胺 β阻斷劑 此類藥物均是 S異構(gòu)體有強效，而 R型作用很弱，兩者強度差異通常為數(shù)十至一百倍。 ArOO HNHC H 3C H 3NON SNAr=167。 對映體溫有不同或相反的藥理活性 例：沙利度胺（反應(yīng)停） 沙利度胺（ Thalidomide）由于其致畸性曾曾被認為藥物發(fā)展史上的一個悲劇。后經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，它的 S（ ） 異構(gòu)體有強致畸作用，而 R（ +） 異構(gòu)體即使劑量達 400mg/kg，對小鼠也無致畸作用，可用于治療關(guān)節(jié)炎和治療乳腺癌。 NNHOOOO167。 先導(dǎo)物分子的碎片類似物 結(jié)構(gòu)復(fù)雜 結(jié)構(gòu)簡化 合成困難 便于合成 天然產(chǎn)物的先導(dǎo)物 修飾 /改造 碎 片類似物 資源有限 利于工業(yè)化 療效欠佳 療效提高 例如：嗎啡和局麻藥可卡因的結(jié)構(gòu)修飾和改造 。 167。 改變原子間的距離 改變某些分子中藥效基團之間的距離，可導(dǎo)致藥理作用的變化。 C H 3 N (C H 2 ) n N C H 3C H 3C H 3 C H 3C H 3+
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