藥物設(shè)計(jì)原理和方法(參考版)
2025-05-29 18:21本頁面
【正文】 改變原子間的距離 改變某些分子中藥效基團(tuán)之間的距離，可導(dǎo)致藥理作用的變化。 先導(dǎo)物分子的碎片類似物 結(jié)構(gòu)復(fù)雜 結(jié)構(gòu)簡化 合成困難 便于合成 天然產(chǎn)物的先導(dǎo)物 修飾 /改造 碎 片類似物 資源有限 利于工業(yè)化 療效欠佳 療效提高 例如：嗎啡和局麻藥可卡因的結(jié)構(gòu)修飾和改造 。后經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，它的 S（ ） 異構(gòu)體有強(qiáng)致畸作用，而 R（ +） 異構(gòu)體即使劑量達(dá) 400mg/kg，對小鼠也無致畸作用，可用于治療關(guān)節(jié)炎和治療乳腺癌。 ArOO HNHC H 3C H 3NON SNAr=167。 只有一個(gè)對映體有藥理活性 手性藥物中最常見的現(xiàn)象是只有一個(gè)對映體有藥理活性，而另一個(gè)沒有或幾乎沒有活性。 對映體活性相似但強(qiáng)度不同 例：氧氟沙星 作用于 Top II的抗菌藥氧氟沙星（ Ofloxacin） S（ ） 異構(gòu)體的抑酶活性強(qiáng)于R（ +） 異構(gòu)體 ，是消旋體的 ，對各種細(xì)菌的抑菌活性前者強(qiáng)于后者 8~128倍，原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同，導(dǎo)致與酶活性中心結(jié)合能力的不同，決定了它們的抗菌效力的差異。類似的藥物還有：普羅帕酮（ Propafenone）、美西律（ Mexiletine）等。但在體內(nèi)，由于人體的細(xì)胞膜、酶和受體具有不對稱性，它們能夠“識(shí)別”兩個(gè)手性分子的差異，在吸收、分布、代謝、排泄與受體的作用類型和強(qiáng)度等方面通常中不同的，因而造成藥效、藥代和 /或毒性差異。 立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體 一般說來，手性分子的所有立體異構(gòu)體往往都顯示出廣泛。 2022年 3月， NCI授權(quán) NCX4016進(jìn)行臨床試驗(yàn)，用于防治腸癌，此外，目前 NCX4016還用于治療治療動(dòng)脈粥樣硬化 (I)以及抗血栓 (III) 。在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)，還能誘導(dǎo)凋亡，并能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。體外研究發(fā)現(xiàn)， NCX4016抑制直腸癌細(xì)胞生長的活性強(qiáng)于 Aspirin 25005000倍。 有些取代基在環(huán)上的位置是不可改變的，如磺胺類藥物。 O HONOHC H3環(huán)的大小改變和環(huán)位置異構(gòu)體 : 環(huán)的大小、位置及環(huán)上取代基位置均可影響分子的電子分布。 C H 3 N (C H 2 ) n N C H 3C H 3C H 3 C H 3C H 3+ + ?嗎啡 嗎啡分子中 N上的甲基被烯丙基、環(huán)丙甲基或環(huán)丁甲基置換，由激動(dòng)劑轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑵荏w拮抗劑。 膽堿能受體激動(dòng)劑：雙季銨離子 作用強(qiáng)度隨亞甲基鏈的長度變化而改變。提示較大的烷基有利于激動(dòng)作用。 例 1：影響疏水性 3（ 2烷氧基 3哌嗪基） 1,2,5,6四氫 1甲基吡啶是 M1受體激動(dòng)劑。 烴鏈同系化 、 環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體 烴鏈同系化：烴鏈的增長或縮短會(huì)影響化合物的疏水性 ， 改變分配 系數(shù) ， 導(dǎo)致體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的變化 。這可能是由于分子的柔性增大不利于結(jié)合的緣故。色滿卡林（ Cromakalim）為鉀離子通道開放劑，具有降壓活性。 O HON C H 3OHNC 2 H 5ONMorp hi ne F ent any l例 2：雌二醇的開環(huán)類似物 雌二醇（ Estrsdiol） C、 D環(huán)的開環(huán)類似物阿侖雌酚（ Allenestrol）仍是雌二醇受體激動(dòng)劑，分子中的羥基和羧基在優(yōu)勢構(gòu)象的空間位置與雌二醇的 3， 17二羥基相對應(yīng)。 開環(huán)
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