【正文】 5．黏附性 巴布膏劑應(yīng)進(jìn)行初黏力的測(cè)定，橡膠膏劑應(yīng)進(jìn)行持黏力的測(cè)定，貼劑應(yīng)進(jìn)行持黏力和剝離強(qiáng)度的測(cè)定，均應(yīng)符合規(guī)定。6．重量差異 貼劑應(yīng)作重量差異檢查，并應(yīng)符合規(guī)定。7．微生物限度★中藥注射劑分析一般要求：1．性狀溶液型注射劑應(yīng)澄明；乳狀液型注射劑應(yīng)穩(wěn)定，不得有相分離現(xiàn)象；靜脈用乳狀液型注射劑分散相球粒的粒度90％應(yīng)為1μm以下，不得有大于5μm的球粒；靜脈輸液應(yīng)盡可能與血液等滲。2．裝量差異和裝量注射液和注射用濃溶液應(yīng)進(jìn)行裝量或最低裝量檢查，且應(yīng)符合規(guī)定。注射用無菌粉末應(yīng)進(jìn)行裝量差異檢查，且應(yīng)符合規(guī)定。凡規(guī)定檢查含量均勻度的注射用無菌粉末，一般不再進(jìn)行裝量差異檢查。3．可見異物注射劑照可見異物檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定?？梢姰愇餀z查法有燈檢法和光散射法，一般常用燈檢法，也可采用光散射法。燈檢法不適用的品種(如用有色透明容器包裝或液體色澤較深的注射液)應(yīng)選用光散射法。4．不溶性微粒除另有規(guī)定外，溶液型靜脈用注射液、溶液型靜脈用注射用無菌粉末及注射用濃溶液，照不溶性微粒檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。注射劑中不溶性微粒的檢查是在可見異物檢查符合規(guī)定后，用以檢查溶液型靜脈用注射劑中不溶性微粒的大小及數(shù)量的一種方法，包括光阻法和顯微計(jì)數(shù)法。除另有規(guī)定外，檢查方法一般先采用光阻法，當(dāng)光阻法檢查結(jié)果不符合規(guī)定或供試品不適于光阻法測(cè)定時(shí)，應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行檢查，以顯微計(jì)數(shù)法檢查結(jié)果作為判定依據(jù)。光阻法不適用于黏度過高和易析出結(jié)晶的制劑，也不適用于進(jìn)人傳感器時(shí)容易產(chǎn)生氣泡的注射劑。對(duì)于黏度過高，采用兩種方法都無法測(cè)定的注射劑，可用適宜的溶劑經(jīng)適當(dāng)稀釋后測(cè)定。5．pH值 、中藥注射劑的pH值一般應(yīng)在4．0～9．0之間，過高或過低時(shí)，注射后會(huì)引起疼痛甚至組織壞死，但同一品種的pH值允許差異范圍不超過2．0。另外，pH值不合適還會(huì)引起穩(wěn)定性降低，如pH值太低，容易引起苷類成分的水解，發(fā)生沉淀；pH值太高，容易促使酯類成分水解，酚類、醛類成分的氧化、聚合等，引起藥液的變色、沉淀或失效。如止喘靈注射液pH值應(yīng)為4．。5～6．5。注射用無菌粉末的pH值應(yīng)先用溶劑溶解后測(cè)定，如注射用雙黃連(凍干)pH值測(cè)定，取本品加水制成每1 ml含25 mg的溶液，測(cè)定，pH值應(yīng)為5．7～6．7。6．水分 注射用無菌粉末應(yīng)測(cè)定水分，并應(yīng)符合各品種項(xiàng)下的規(guī)定。如注射用雙黃連(凍干)的水分不得過5．0％。7．無菌 照無菌檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。注射用無菌粉末應(yīng)加滅菌注射用水制成溶液后檢查。8．熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素 除另有規(guī)定外，靜脈用注射劑按各品種項(xiàng)下規(guī)定，照熱原檢查法或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。有關(guān)物質(zhì)檢查： 注射劑有關(guān)物質(zhì)系指中藥材經(jīng)提取、純化制成注射劑后，有可能殘留在注射劑中需要加以控制的物質(zhì)。除另有規(guī)定外，一般應(yīng)檢查蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂等，靜脈注射液還應(yīng)控制草酸鹽、鉀離子等。其檢查方法如下。1．蛋白質(zhì)除另有規(guī)定外，取注射液1 ml，加新配制的30％磺基水楊酸試液1 m1，混勻，放置5 min，不得出現(xiàn)渾濁。注射液中如含有遇酸能產(chǎn)生沉淀的成分，可改加鞣酸試液1～3滴，不得出現(xiàn)渾濁。2．鞣質(zhì)除另有規(guī)定外，取注射液l ml，加新配制的含1％雞蛋清的生理鹽水5 ml，放置10 min，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。如出現(xiàn)渾濁或沉淀，取注射液1 m1，加稀醋酸1滴，再加氯化鈉明膠試液4～5滴，不得出現(xiàn)渾濁和沉淀。含有聚乙二醇、聚山梨酯等聚氧乙烯基物質(zhì)的注射劑，雖有鞣質(zhì)也不產(chǎn)生沉淀，對(duì)這類注射劑應(yīng)取未加附加劑前的半成品檢查。3．樹脂除另有規(guī)定外，取注射液5 ml，加鹽酸1滴，放置30 min，不得出現(xiàn)沉淀。如出現(xiàn)沉淀，另取注射液5 ml，加三氯甲烷10 m1振搖提取，分取三氯甲烷液，置水浴上蒸干，殘?jiān)颖姿? ml使溶解，置具塞試管中，加水3 ml，混勻，放置30 min，不得出現(xiàn)沉淀。4．草酸鹽除另有規(guī)定外，取溶液型靜脈注射液適量用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1～2，濾過，取濾液2 m1，調(diào)節(jié)pH值至5～6，加3％氯化鈣溶液2—3滴，放置10 min，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。5．鉀離子除另有規(guī)定外，取靜脈注射液2 ml，蒸干，先用小火熾灼至炭化，再在500～600℃熾灼至完全灰化，加稀醋酸2 ml使溶解，置25 ml量瓶中，加水稀釋至刻度，混勻，作為供試品溶液。取硫酸鉀適量，研細(xì)，于110℃干燥至恒重，精密稱取2．23 g，置1000 ml量瓶中，加水適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液。臨用前，精密量取貯備液10 ml，置100 ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻(每1 m1相當(dāng)于100斗g的鉀離子)，作為標(biāo)準(zhǔn)鉀離子溶液。取10 ml納氏比色管兩支，甲管中精密加入標(biāo)準(zhǔn)鉀離子溶液0．8 ml，加堿性甲醛溶液(取甲醛溶液，用O．1 moL／L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8．o～9．o)o．6 m3％乙二胺四乙酸二鈉溶液2滴、3％四苯硼鈉溶液o．5 ml，加水稀釋成10 ml；乙管中精密加入供試品溶液1 ml，與甲管同時(shí)依法操作，搖勻。甲、乙兩管同置黑紙上，自上向下透視，乙管中顯出的濁度與甲管比較，不得更濃。安全性檢查：中藥注射劑可參照中國藥典附錄中“中藥注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則”進(jìn)行檢查項(xiàng)目的適用性研究。檢查限值可按異常毒性檢查、降壓物質(zhì)檢查、過敏反應(yīng)檢查、溶血與凝聚檢查、熱原檢查和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查各項(xiàng)目?jī)?nèi)容要求進(jìn)行研究。研究確定限值后，應(yīng)進(jìn)行三批以上供試品的檢查驗(yàn)證。1．異常毒性檢查該項(xiàng)檢查系將一定量的供試品溶液注入小鼠體內(nèi)或口服給藥，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)觀察小鼠出現(xiàn)的死亡情況，以判定供試品是否符合規(guī)定。2．降壓物質(zhì)檢查該項(xiàng)檢查系比較組胺對(duì)照品與供試品引起麻醉貓血壓下降的程度，以判定供試品中所含降壓物質(zhì)的限度是否符合規(guī)定。 3．過敏反應(yīng)檢查該項(xiàng)檢查系將一定量的供試品溶液注入豚鼠體內(nèi)，間隔一定時(shí)間后靜脈注射供試品進(jìn)行攻擊，觀察動(dòng)物出現(xiàn)的過敏反應(yīng)情況，以判定供試品是否引起動(dòng)物全身過敏反應(yīng)。4．溶血與凝聚檢查該項(xiàng)檢查系將一定量的供試品與2％的兔(或羊)紅細(xì)胞混懸液混合，溫育一定時(shí)間后，觀察其對(duì)紅細(xì)胞狀態(tài)是否產(chǎn)生影響。5．熱原檢查該項(xiàng)檢查系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定的時(shí)問內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。6．細(xì)菌內(nèi)毒素檢查該項(xiàng)檢查系利用鱟試劑來檢測(cè)或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，以判定供試品中所含細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定。此外，中藥注射劑還應(yīng)進(jìn)行刺激性檢查。 (1)肌肉刺激性試驗(yàn) 取體重2 kg以上的健康家兔2只，雌者應(yīng)無孕，分別在其左右兩腿股四頭肌內(nèi)以無菌操作法各注入供試品1 ml，注射后48 h處死動(dòng)物，解剖取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射局部刺激反應(yīng)(必要時(shí)應(yīng)作病理檢查)，并換算成相應(yīng)的反應(yīng)級(jí)。然后算出4塊股四頭肌反應(yīng)級(jí)的總和。如各股四頭肌反應(yīng)級(jí)的最高與最低之差大于2時(shí)，應(yīng)另取2只家兔重新試驗(yàn)。如初試或重試的2只家兔4塊股四頭肌反應(yīng)級(jí)之和小于10，則認(rèn)為供試品的局部刺激試驗(yàn)符合規(guī)定；但連續(xù)注射在1周以上者，其總和應(yīng)小于6。(2)血管刺激性試驗(yàn) 每日給家兔靜脈注射一定量供試品(按臨床用藥量折算)，連續(xù)3次后，解剖動(dòng)物血管作病理切片觀察，應(yīng)無組織變性或壞死等顯著刺激反應(yīng)。第八章 體內(nèi)中藥制劑分析★生物樣品的種類、血液樣品包括、血漿制備的抗凝劑生物樣品是指來自于生物機(jī)體的各種體液及組織的樣品，包括血液、尿液、唾液、腦脊液、膽汁、胃液、胰液、淋巴液、臟器及組織樣品。其中常用的是血液（血漿、血清、全血）、唾液、尿液及膽汁。血液樣品包括血漿、血清及全血。血漿的制備常用的抗凝劑是肝素?！锷飿悠返馁A存條件冷藏或冷凍保存是最常用的方法，冷凍（貯存溫度低于20℃）既可以終止樣品中酶的活性，又利于穩(wěn)定貯存樣品。血樣短期保存，可置冰箱4℃中，長(zhǎng)期保存時(shí)，須置冷凍柜（20℃）中。尿樣保存時(shí)間為24~36h，可置冰箱（4℃）中；長(zhǎng)期保存，可不加防腐劑直接速凍保存（20℃）唾液若不能及時(shí)分析測(cè)定，應(yīng)在4℃以下保存；若長(zhǎng)期保存需冰凍?！锪私馍飿悠贩治龇椒ǖ尿?yàn)證專屬性、精密度、準(zhǔn)確度、回收率、定量限、檢測(cè)限和穩(wěn)定性等。第9章 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定★制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則：（1） 安全性與有效性（2） 先進(jìn)性與合理性（3） 規(guī)范性與進(jìn)展性★制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提：（1） 處方組成固定（2） 原料質(zhì)量穩(wěn)定（3） 制備工藝確定★含量測(cè)定藥味的選定、首選首選處方中的君藥、貴重藥、毒劇藥制定含量測(cè)定項(xiàng)目，以保證臨床用藥的有效性和安全性。拓展知識(shí)：【1】中藥制劑分析工作的基本程序詳細(xì)（一） 取樣從整批成品中抽出一部分具有代表性的供試樣品進(jìn)行分析 原則均勻合理 常用取樣方法：抽取樣品法、圓錐四分法、封層取樣法（二） 供試品溶液的制備樣品的前處理 原則根據(jù)劑型，待測(cè)定成分理化性質(zhì)，選擇合適的提取、分離、純凈、富集方法。 常用的提取方法溶劑提取法：冷浸法、回流提取、連續(xù)回流提取、超聲提取法等。水蒸氣蒸餾提取法超臨界流體萃取法升華法微波輔助萃取法 分離凈化法分離凈化方法要求：除去對(duì)測(cè)定有干擾的雜質(zhì)，不損失待測(cè)成分。分離凈化方法的設(shè)計(jì)：主要依據(jù)待測(cè)成分和雜質(zhì)在理化性質(zhì)上的差異，同時(shí)結(jié)合所要采用的測(cè)定方法綜合考慮。常用方法：（1） 液液萃取法（2） 沉淀法（3） 鹽析法（4）液固萃取法（色譜法）經(jīng)典微柱色譜法（conventional chromatography）薄層色譜、紙色譜、柱色譜柱填料不同：離子交換色譜、聚酰胺色譜、大孔樹脂法及凝膠色譜等。注意：應(yīng)注意回收率是否合乎要求，并應(yīng)作空白試驗(yàn)以校正結(jié)果。（5）固相微萃取技術(shù)（三） 鑒別試驗(yàn)（四） 檢查（五） 含量測(cè)定（六） 原始記錄與檢驗(yàn)報(bào)告 原始記錄（1）記錄要真實(shí)、完整、清晰、具體。應(yīng)用專用記錄本，用鋼筆書寫，若有寫錯(cuò)時(shí)，應(yīng)立即在原數(shù)據(jù)上劃上單線或雙線，而后在旁邊改正重寫。（2）記錄內(nèi)容一般包括供試藥品名稱、來源、批號(hào)、數(shù)量、規(guī)格、取樣方法、外觀性狀、包裝情況、檢驗(yàn)?zāi)康?、檢驗(yàn)方法及依據(jù)、收到日期、報(bào)告日期、檢驗(yàn)中觀察到的現(xiàn)象、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、檢驗(yàn)結(jié)果、結(jié)論等。若進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，對(duì)于方法的選擇、樣品的處理、研究結(jié)果等都應(yīng)用圖譜、照片或復(fù)印件等形式記錄下來。檢驗(yàn)報(bào)告書寫報(bào)告時(shí)文字要簡(jiǎn)潔，內(nèi)容要完整，報(bào)告內(nèi)容一般包括檢驗(yàn)項(xiàng)目（定性鑒別、檢查、含量測(cè)定等）、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定（標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的檢測(cè)結(jié)果或數(shù)據(jù)）、檢驗(yàn)結(jié)果（實(shí)際檢驗(yàn)結(jié)果或數(shù)據(jù)）等內(nèi)容。經(jīng)檢驗(yàn)所有項(xiàng)目符合規(guī)定者，應(yīng)作出符合規(guī)定的結(jié)論，否則應(yīng)提出不符合規(guī)定的項(xiàng)目及相應(yīng)結(jié)論?！?】供試品的制備常用方法有：溶劑提取法（浸漬法、回流提取法、超聲波提取法）、蒸餾法、升華法等、對(duì)于脂溶性的成分，可用低極性的有機(jī)溶劑（己烷、低沸程石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯）提取。提取溶劑或溶解提取純化樣品的溶劑應(yīng)盡量避免使用黏度太大、沸點(diǎn)過高或過低及比重較大的溶劑，如正丁醇、乙醚、三氯甲烷等。