【正文】 管理部 批準(zhǔn)人 日 期文件編碼：TSVFS027 生效日期 頁 號 1/5文件標(biāo)題： 取樣回收率試驗分發(fā)部門：工程設(shè)備部、生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部變更記載：版本號 批準(zhǔn)日期 生效日期 01 變更摘要：試驗安全措施 戴防護(hù)手套和安全眼鏡. 使用有機(jī)溶媒時要用通風(fēng)櫥.設(shè)備和物料 設(shè)備取相同材質(zhì)的不銹鋼板一塊棉簽： 容量瓶.防護(hù)手套清潔鉗子 物料用于活性成分萃取的溶液:選擇適當(dāng)?shù)娜軇?，考慮其對活性成分的溶解性和毒性。這里選用水來作為萃取劑。清潔劑用 75％酒精溶液.產(chǎn)品中活性成分被清洗驗證程序此試驗的目的是決定取樣方法的可靠性, 同時考慮由于取樣限制造成的損失，執(zhí)行預(yù)先確定的與設(shè)備草案相一致的活性成分的試驗.活性成分取樣方法、使用適當(dāng)?shù)娜軇?這里選用水 )配制原料溶液，濃度大約是最低定量限 (但是不能超過限度的三倍)每 .. 配制已知濃度的溶液，將待檢物溶液定量裝入校驗的微量注射器，均勻圖布于鋼板上 (6 x 10 x 10cm) ，自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干 (≤37?).. 允許樣品室溫冷卻.. 戴手套從擦拭表面 6 個 10 x10 cm 大小的區(qū)域分別取樣, 每次用至少兩根棉簽擦拭( 使用新的手套和蘸有萃取液的棉簽). 棉簽取樣圖46 / 55. 轉(zhuǎn)移棉簽到標(biāo)記好的容量瓶中，避免外來污染. 取樣必須盡快完成以免溶劑揮發(fā)和污染物沉積到樣品表面.. 填寫分析申請單，遞交標(biāo)記好的密封的樣品容量瓶和空白樣品（萃取劑潤濕的棉簽）到分析實驗室.. 取樣回收率是標(biāo)準(zhǔn)值和期望值之比.認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 全部棉簽取樣回收率不小于 50%. 如果小于 50%，可以另外取一只棉簽在同一取樣面積重復(fù)以上操作，兩者之和大于 50%。 回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）應(yīng)不大于 20%回收率實驗結(jié)果:不銹鋼板 100(cm)2 區(qū)域擦拭結(jié)果：附件 16廣西寶瑞坦制藥有限公司 起草人 日 期管理標(biāo)準(zhǔn)——驗證管理 審核人 日 期選擇區(qū)域 測得樣品量（ug） 回收率（％）平均回收率（％）RSD（％）1234575%酒精647 / 55頒發(fā)部門：質(zhì)量管理部 批準(zhǔn)人 日 期文件編碼：TSVFS027 生效日期 頁 號 1/5文件標(biāo)題： 棉簽特性研究分發(fā)部門：工程設(shè)備部、生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部變更記載：版本號 批準(zhǔn)日期 生效日期 01 變更摘要：試驗安全措施 戴防護(hù)手套和安全眼鏡. 使用有機(jī)溶媒時要用通風(fēng)櫥設(shè)備和物料測試用棉簽、分析儀器、鑷子、容量瓶.、純化水、棉簽浸透液.、棉簽萃取液程序 棉簽吸收能力. 分別稱量 10 個干燥的棉簽重量.. 將棉簽浸到純化水中.. 用鑷子將棉簽取出，直到不再滴落溶液為止，立即將棉簽放到天平盤上.. 分別稱量 10 個蘸有溶液的棉簽，計算棉簽的吸收能力. 棉簽干擾. 在錐形瓶中放入干燥的未使用的棉簽，每個錐形瓶含有一種下列溶劑 純化水 分析時的棉簽萃取液. 振搖 5 分鐘.. 檢測活性成分的棉簽萃取液，計算棉簽干擾影響。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)棉簽的適用性是建立在下列考慮之上: 棉簽的外觀和顏色沒有改變. 棉簽經(jīng)久耐用，沒有纖維脫落及沉淀產(chǎn)生. 水的吸收能力不能少于需要溶解活性物質(zhì)殘留的體積.試驗結(jié)果：純化水1 2 3 4 5 6 7 8 9 1048 / 55干棉簽重（g）濕棉簽重（g）棉簽吸水量（g）49 / 55附件 17廣西寶瑞坦制藥有限公司 起草人 日 期管理標(biāo)準(zhǔn)——驗證管理 審核人 日 期頒發(fā)部門：質(zhì)量管理部 批準(zhǔn)人 日 期文件編碼：TSVFS027 生效日期 頁 號 1/5文件標(biāo)題： 清潔驗證棉簽取樣分發(fā)部門：工程設(shè)備部、生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部變更記載：版本號 批準(zhǔn)日期 生效日期 01 變更摘要：試驗安全措施戴防護(hù)手套和安全眼鏡。設(shè)備和原料 棉簽: 使用被核準(zhǔn)的棉簽 溶劑： 用清潔驗證草案中指定的溶劑對活性成分取樣。 取樣結(jié)構(gòu)：平坦表面 1010 cm，不銹鋼結(jié)構(gòu) 鑷子 容量瓶程序注意: 注意避免操作中棉簽被污染 . 活性成分. 將棉簽浸到指定的溶液中，飽和后將溶液滴掉，直到不再滴落為止.. 用手拿住棉簽，在事先劃好面積的設(shè)備表面用力均勻的擦拭，平坦表面擦拭不銹鋼結(jié)構(gòu)，對于小的表面和不好擦拭的表面，要擦拭整個表面，擦拭方式參考下（棉簽取樣）圖. 將擦拭好的棉簽放到標(biāo)記好的容量瓶中，蓋上蓋子. 對所有的取樣位置進(jìn)行取樣，程序同上。. 將樣品送到 QC 化驗50 / 55認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)見附件 18.清潔驗證分析結(jié)果:CH200 槽型混合機(jī)選擇區(qū)域 測得樣品量(mg/100cm2)MC(mg/100cm2)RSD (%)混合槽槽蓋攪拌槳45675%酒精7YK160 搖擺顆粒機(jī)選擇區(qū)域 測得樣品量(mg/100cm2)MC(mg/100cm2)RSD (%)加料斗七角滾筒出料擋板4575%酒精6CGCⅡ型熱風(fēng)循環(huán)烘箱選擇區(qū)域 測得樣品量(mg/100cm2)MC(mg/100cm2)RSD (%)裝料托盤箱體臺車箱門5675%酒精7YK160 型整粒、粉碎機(jī)51 / 55選擇區(qū)域 測得樣品量(mg/100cm2)MC(mg/100cm2)RSD (%)加料斗、料斗蓋七角滾筒篩網(wǎng)斗和篩網(wǎng)出料擋板5675%酒精7EYH600 二維運(yùn)動混合機(jī)選擇區(qū)域 測得樣品量(mg/100cm2)MC(mg/100cm2)RSD (%)加料口料筒混合罐出料口5675%酒精7ZP37D 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)選擇區(qū)域 測得樣品量(mg/100cm2)MC(mg/100cm2)RSD (%)下料斗飼料靴出片器除粉器壓片室隔板轉(zhuǎn)盤沖頭和沖模75%酒精模孔52 / 55BG150D 型高效包衣機(jī)選擇區(qū)域 測得樣品量(mg/100cm2)MC(mg/100cm2)RSD (%)配料鍋包衣鍋硅膠管噴槍5675%酒精7DXDP350 自動充填包裝機(jī)選擇區(qū)域 測得樣品量(mg/100cm2)MC(mg/100cm2)RSD (%)加料斗分料刷滾刷45675%酒精7DPH130 型鋁塑泡罩包裝機(jī)選擇區(qū)域 測得樣品量(mg/100cm2)MC(mg/100cm2)RSD (%)加料斗分料刷滾刷45675%酒精753 / 55NJP1000 全自動膠囊充填機(jī)選擇區(qū)域 測得樣品量(mg/100cm2)MC(mg/100cm2)RSD (%)下料斗飼料靴出囊器除粉器轉(zhuǎn)盤675%酒精7附件 18接受限度的計算54 / 55計 算生產(chǎn)線所有產(chǎn)品生產(chǎn)情況產(chǎn)品名稱 活性成分 活性成分含量 最小日劑量MTD最大日劑量 MDD 批量參仙片 淫羊藿苷 % mg mg 120㎏乙酰螺旋霉素片 乙酰螺旋霉素 % 1600mg 2400mg 60㎏煙酸占替諾片 煙酸占替諾 % 300 mg 600 mg ㎏清洗前產(chǎn)品清洗前產(chǎn)品 A B CABC確定產(chǎn)品之間公用設(shè)備表面積設(shè)備產(chǎn)品CH200槽型混合機(jī)cm2YK160 搖擺式顆粒機(jī)cm2CGCⅡ型熱風(fēng)循環(huán)烘箱 cm2K160 型整粒、粉碎機(jī)cm2EYH600二維運(yùn)動混合機(jī) cm2ZP37D旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)cm2BG150D型高效包衣機(jī)cm2DXDP350自動充填包裝機(jī) cm2NJP1000 全自動膠囊充填機(jī) cm2DPH130型鋁塑泡罩包裝機(jī)cm2共用面積cm2單個設(shè)備表面積20580 3000 190770 3000 28000 18000 22022 2900 6000 3100 279350乙酰螺旋霉素片+煙酸占替諾片√ √ √ √ √ √ 263350煙酸占替諾片+參仙片√ √ √ √ √ √ 263350參仙片+乙酰螺旋霉素片√ √ √ √ √ √ √ 285350注：“√”表示共用設(shè)備， “”表示非共用設(shè)備按擦拭面積為 100㎝ 2，計算每個棉簽的殘留限度按最低日治療劑量的 1/1000 計算MDTa NbL1/1000= S b1000 MDDbL1/1000一般表面殘留限度MDTa清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量Nb—清洗后的產(chǎn)品批量MDDb清洗后產(chǎn)品最大每日給藥劑量中的活性成分含量S b清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比（ % W/W）55 / 55按濃度限度不超過 10106（10PPM）L=10B/(SAF) (mg/cm2)L—最后殘留物限度B清洗后產(chǎn)品批量SA—設(shè)備接觸總表面積 (cm2)F安全因子（一般取 F=10）根據(jù)生產(chǎn)線產(chǎn)品情況，選定在生產(chǎn)煙酸占替諾片清潔后生產(chǎn)乙酰螺旋霉素片，進(jìn)行活性成分殘留限度檢測，假設(shè)煙酸占替諾殘留均勻分布在設(shè)備內(nèi)表面，計算過程：10PPM=10μg/ml≌10mg/㎏=1010 －6乙酰螺旋霉素片生產(chǎn)批量 B 為 60㎏，煙酸占替諾片與乙酰螺旋霉素片之間公用設(shè)備表面積 S 為 263350 cm2則每批殘留物總量=B1010 －6=60㎏1010 －6=600 mg表面殘留物限度=600 mg /263350 cm2=10－3 mg /cm2= /100cm2取 F安全因子=10 則最后殘留物限度=mg /100cm 2/10=10－2 mg /100cm2