【正文】 采取的措施應當報告當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。第二百三十九條 應當根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結論，撰寫總結報告并保存。應當定期審核總結報告。第四節(jié) 變更控制第二百四十條 企業(yè)應當建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實施。第二百四十一條 應當建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設施、設備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質量管理部門應當指定專人負責變更控制。第二百四十二條 變更都應當評估其對產(chǎn)品質量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質、范圍、對產(chǎn)品質量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應當有科學依據(jù)。第二百四十三條 與產(chǎn)品質量有關的變更由申請部門提出后，應當經(jīng)評估、制定實施計劃并明確實施職責，最終由質量管理部門審核批準。變更實施應當有相應的完整記錄。第二百四十四條 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設備以及其他影響藥品質量的主要因素時，還應當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質量評估還應當包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。第二百四十五條 變更實施時，應當確保與變更相關的文件均已修訂。第二百四十六條 質量管理部門應當保存所有變更的文件和記錄。第五節(jié) 偏差處理第二百四十七條 各部門負責人應當確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條 企業(yè)應當建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。第二百四十九條 任何偏差都應當評估其對產(chǎn)品質量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質、范圍、對產(chǎn)品質量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。第二百五十條 任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門，應當有清楚的說明，重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查，并有調查報告。偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。第二百五十一條 質量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調查、處理的文件和記錄。第六節(jié) 糾正措施和預防措施第二百五十二條 企業(yè)應當建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監(jiān)測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應當與風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統(tǒng)應當能夠增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。第二百五十三條 企業(yè)應當建立實施糾正和預防措施的操作規(guī)程，內容至少包括：（一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質量數(shù)據(jù)進行分析，確定已有和潛在的質量問題。必要時，應當采用適當?shù)慕y(tǒng)計學方法；（二）調查與產(chǎn)品、工藝和質量保證系統(tǒng)有關的原因；（三）確定所需采取的糾正和預防措施，防止問題的再次發(fā)生；（四）評估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性；（五）對實施糾正和預防措施過程中所有發(fā)生的變更應當予以記錄；（六）確保相關信息已傳遞到質量受權人和預防問題再次發(fā)生的直接負責人；（七）確保相關信息及其糾正和預防措施已通過高層管理人員的評審。第二百五十四條 實施糾正和預防措施應當有文件記錄，并由質量管理部門保存。第七節(jié) 供應商的評估和批準第二百五十五條 質量管理部門應當對所有生產(chǎn)用物料的供應商進行質量評估，會同有關部門對主要物料供應商（尤其是生產(chǎn)商）的質量體系進行現(xiàn)場質量審計，并對質量評估不符合要求的供應商行使否決權。主要物料的確定應當綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量的影響程度等因素。企業(yè)法定代表人、企業(yè)負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質量管理部門對物料供應商獨立作出質量評估。第二百五十六條 應當建立物料供應商評估和批準的操作規(guī)程，明確供應商的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準、物料供應商批準的程序。如質量評估需采用現(xiàn)場質量審計方式的，還應當明確審計內容、周期、審計人員的組成及資質。需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，還應當明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質量標準、穩(wěn)定性考察方案。第二百五十七條 質量管理部門應當指定專人負責物料供應商質量評估和現(xiàn)場質量審計，分發(fā)經(jīng)批準的合格供應商名單。被指定的人員應當具有相關的法規(guī)和專業(yè)知識，具有足夠的質量評估和現(xiàn)場質量審計的實踐經(jīng)驗。第二百五十八條 現(xiàn)場質量審計應當核實供應商資質證明文件和檢驗報告的真實性，核實是否具備檢驗條件。應當對其人員機構、廠房設施和設備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質量控制實驗室的設備、儀器、文件管理等進行檢查，以全面評估其質量保證系統(tǒng)?，F(xiàn)場質量審計應當有報告。第二百五十九條 必要時，應當對主要物料供應商提供的樣品進行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。第二百六十條 質量管理部門對物料供應商的評估至少應當包括：供應商的資質證明文件、質量標準、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。如進行現(xiàn)場質量審計和樣品小批量試生產(chǎn)的，還應當包括現(xiàn)場質量審計報告，以及小試產(chǎn)品的質量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告。第二百六十一條 改變物料供應商，應當對新的供應商進行質量評估；改變主要物料供應商的，還需要對產(chǎn)品進行相關的驗證及穩(wěn)定性考察。第二百六十二條 質量管理部門應當向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準的合格供應商名單，該名單內容至少包括物料名稱、規(guī)格、質量標準、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，并及時更新。第二百六十三條 質量管理部門應當與主要物料供應商簽訂質量協(xié)議，在協(xié)議中應當明確雙方所承擔的質量責任。第二百六十四條 質量管理部門應當定期對物料供應商進行評估或現(xiàn)場質量審計，回顧分析物料質量檢驗結果、質量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質量標準和檢驗方法等可能影響質量的關鍵因素發(fā)生重大改變時，還應當盡快進行相關的現(xiàn)場質量審計。第二百六十五條 企業(yè)應當對每家物料供應商建立質量檔案，檔案內容應當包括供應商的資質證明文件、質量協(xié)議、質量標準、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應商的檢驗報告、現(xiàn)場質量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質量回顧分析報告等。第八節(jié) 產(chǎn)品質量回顧分析第二百六十六條 應當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應當對產(chǎn)品質量回顧分析的有效性進行自檢。當有合理的科學依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等?；仡櫡治鰬斢袌蟾?。企業(yè)至少應當對下列情形進行回顧分析：（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；（三）所有不符合質量標準的批次及其調查；（四）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；（五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；（六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；（七）穩(wěn)定性考察的結果及任何不良趨勢；（八）所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查；（九）與產(chǎn)品工藝或設備相關的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；（十一）相關設備和設施，如空調凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；（十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術合同履行情況。第二百六十七條 應當對回顧分析的結果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。第二百六十八條 藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應當有書面的技術協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質量回顧分析中各方的責任，確保產(chǎn)品質量回顧分析按時進行并符合要求。第九節(jié) 投訴與不良反應報告第二百六十九條 應當建立藥品不良反應報告和監(jiān)測管理制度，設立專門機構并配備專職人員負責管理。第二百七十條 應當主動收集藥品不良反應，對不良反應應當詳細記錄、評價、調查和處理，及時采取措施控制可能存在的風險，并按照要求向藥品監(jiān)督管理部門報告。第二百七十一條 應當建立操作規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調查和處理的程序，并規(guī)定因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時所采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回藥品。第二百七十二條 應當有專人及足夠的輔助人員負責進行質量投訴的調查和處理，所有投訴、調查的信息應當向質量受權人通報。第二百七十三條 所有投訴都應當?shù)怯浥c審核，與產(chǎn)品質量缺陷有關的投訴，應當詳細記錄投訴的各個細節(jié)，并進行調查。第二百七十四條 發(fā)現(xiàn)或懷疑某批藥品存在缺陷，應當考慮檢查其他批次的藥品，查明其是否受到影響。第二百七十五條 投訴調查和處理應當有記錄，并注明所查相關批次產(chǎn)品的信息。第二百七十六條 應當定期回顧分析投訴記錄，以便發(fā)現(xiàn)需要警覺、重復出現(xiàn)以及可能需要從市場召回藥品的問題，并采取相應措施。第二百七十七條 企業(yè)出現(xiàn)生產(chǎn)失誤、藥品變質或其他重大質量問題，應當及時采取相應措施，必要時還應當向當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。第十一章 委托生產(chǎn)與委托檢驗第一節(jié) 原 則第二百七十八條 為確保委托生產(chǎn)產(chǎn)品的質量和委托檢驗的準確性和可靠性，委托方和受托方必須簽訂書面合同，明確規(guī)定各方責任、委托生產(chǎn)或委托檢驗的內容及相關的技術事項。第二百七十九條 委托生產(chǎn)或委托檢驗的所有活動，包括在技術或其他方面擬采取的任何變更，均應當符合藥品生產(chǎn)許可和注冊的有關要求。第二節(jié) 委托方第二百八十條 委托方應當對受托方進行評估，對受托方的條件、技術水平、質量管理情況進行現(xiàn)場考核，確認其具有完成受托工作的能力，并能保證符合本規(guī)范的要求。第二百八十一條 委托方應當向受托方提供所有必要的資料，以使受托方能夠按照藥品注冊和其他法定要求正確實施所委托的操作。委托方應當使受托方充分了解與產(chǎn)品或操作相關的各種問題，包括產(chǎn)品或操作對受托方的環(huán)境、廠房、設備、人員及其他物料或產(chǎn)品可能造成的危害。第二百八十二條 委托方應當對受托生產(chǎn)或檢驗的全過程進行監(jiān)督。第二百八十三條 委托方應當確保物料和產(chǎn)品符合相應的質量標準。 第三節(jié) 受托方第二百八十四條 受托方必須具備足夠的廠房、設備、知識和經(jīng)驗以及人員，滿足委托方所委托的生產(chǎn)或檢驗工作的要求。第二百八十五條 受托方應當確保所收到委托方提供的物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品適用于預定用途。第二百八十六條 受托方不得從事對委托生產(chǎn)或檢驗的產(chǎn)品質量有不利影響的活動。第四節(jié) 合 同第二百八十七條 委托方與受托方之間簽訂的合同應當詳細規(guī)定各自的產(chǎn)品生產(chǎn)和控制職責，其中的技術性條款應當由具有制藥技術、檢驗專業(yè)知識和熟悉本規(guī)范的主管人員擬訂。委托生產(chǎn)及檢驗的各項工作必須符合藥品生產(chǎn)許可和藥品注冊的有關要求并經(jīng)雙方同意。第二百八十八條 合同應當詳細規(guī)定質量受權人批準放行每批藥品的程序，確保每批產(chǎn)品都已按照藥品注冊的要求完成生產(chǎn)和檢驗。第二百八十九條 合同應當規(guī)定何方負責物料的采購、檢驗、放行、生產(chǎn)和質量控制（包括中間控制），還應當規(guī)定何方負責取樣和檢驗。在委托檢驗的情況下，合同應當規(guī)定受托方是否在委托方的廠房內取樣。第二百九十條 合同應當規(guī)定由受托方保存的生產(chǎn)、檢驗和發(fā)運記錄及樣品，委托方應當能夠隨時調閱或檢查；出現(xiàn)投訴、懷疑產(chǎn)品有質量缺陷或召回時，委托方應當能夠方便地查閱所有與評價產(chǎn)品質量相關的記錄。第二百九十一條 合同應當明確規(guī)定委托方可以對受托方進行檢查或現(xiàn)場質量審計。第二百九十二條 委托檢驗合同應當明確受托方有義務接受藥品監(jiān)督管理部門檢查。第十二章 產(chǎn)品發(fā)運與召回第一節(jié) 原 則第二百九十三條 企業(yè)應當建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，必要時可迅速、有效地從市場召回任何一批存在安全隱患的產(chǎn)品。第二百九十四條 因質量原因退貨和召回的產(chǎn)品，均應當按照規(guī)定監(jiān)督銷毀，有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質量未受影響的除外。第二節(jié) 發(fā) 運第二百九十五條 每批產(chǎn)品均應當有發(fā)運記錄。根據(jù)發(fā)運記錄，應當能夠追查每批產(chǎn)品的銷售情況，必要時應當能夠及時全部追回，發(fā)運記錄內容應當包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)貨日期、運輸方式等。第二百九十六條 藥品發(fā)運的零頭包裝只限兩個批號為一個合箱，合箱外應當標明全部批號，并建立合箱記錄。第二百九十七條 發(fā)運記錄應當至少保存至藥品有效期后一年。第三節(jié) 召 回第二百九十八條 應當制定召回操作規(guī)程，確保召回工作的有效性。 第二百九十九條 應當指定專人負責組織協(xié)調召回工作，并配備足夠數(shù)量的人員。產(chǎn)品召回負責人應當獨立于銷售和市場部門；如產(chǎn)品召回負責人不是質量受權人，則應當向質量受權人通報召回處理情況。第三百條 召回應當能夠隨時啟動，并迅速實施。第三百零一條 因產(chǎn)品存在安全隱患決定從市場召回的，應當立即向當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。第三百零二條 產(chǎn)品召回負責人應當能夠迅速查閱到藥品發(fā)運記錄。第三百零三條 已召回的產(chǎn)品應當有標識，并單獨、妥善貯存，等待最終處理決定。第三百零四條 召回的進展過程應當有記錄，并有最終報告。產(chǎn)品發(fā)運數(shù)量、已召回數(shù)量以及數(shù)量平衡情況應當在報告中予以說明。第三百零五條 應當定期對產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效性進行評估。第十三章 自 檢第一節(jié) 原 則第三百零六條 質量管理部門應當定期組織對企業(yè)進行自檢，監(jiān)控本規(guī)范的實施情況，評估企業(yè)是否符合本規(guī)范要求，并提出必要的糾正和預防措施。第二節(jié) 自 檢第三百零七條 自檢應當