【正文】 治指南或治療方案。 熟悉各抗菌藥物的特點(diǎn)和抗菌譜、藥動學(xué)、不良反應(yīng)等。 合理用藥 ? 安全 ? 有效 ? 經(jīng)濟(jì) ? 耐藥性 合理應(yīng)用抗生素 ? 經(jīng)驗(yàn)性用藥 目標(biāo)性用藥 經(jīng)驗(yàn)性用藥 ?對感染部位的判斷 ?抗生素的體內(nèi)分布 ?可能的致病菌 ?致病菌的耐藥性 ? 了解本地區(qū)、單位的致病菌耐藥性流行情況，否則經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用 = 亂用 經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素 ? 留取可能感染部位的標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢查 ? 首先選用的抗生素 ?應(yīng)足夠強(qiáng)效 ?最大程度上覆蓋可能的致病菌 ? 足夠的劑量 ? 必要時聯(lián)合用藥 聯(lián)合用藥適應(yīng)證 聯(lián)合用藥目的 :提高抗菌療效、降低毒性和延緩耐藥，適應(yīng)證有： 病因未明的嚴(yán)重感染； 單一用藥未能控制的嚴(yán)重感染； 免疫功能低下患者伴嚴(yán)重感染； 多種細(xì)菌的混合感染； 用藥時間較長、細(xì)菌對某種藥物可能產(chǎn)生耐藥者； 聯(lián)合用藥使毒性較大藥物的劑量得以減少 。 合理應(yīng)用抗生素 ? 經(jīng)驗(yàn)性用藥 目標(biāo)性用藥 目標(biāo)性用藥 經(jīng)驗(yàn)性向目標(biāo)性的轉(zhuǎn)變難以完成 ?培養(yǎng)無菌生長、多種菌生長 ?定居與感染 ?體外與體內(nèi) ?多重耐藥菌 ? 時間依賴性藥物 : 結(jié)果依賴于藥物濃度高出 MIC的持續(xù)時間，即 TMIC90 應(yīng)在 40%60%以上，而其殺菌效果與濃度無關(guān)。 合理應(yīng)用抗生素 根據(jù) PK/PD原則 ｈｏｕｒ （μg/mL） Cmax MIC Time above MIC Cmax / MIC AUC / MIC AUC BC 時間依賴型抗生素的 PK/PD關(guān)鍵參數(shù)： %TMIC Scand J Infect Dis Suppl 96:1116,1995 抗菌藥物發(fā)揮作用所必需的 Time above MIC TMIC(B)6070%A 大部分 β內(nèi)酰胺類、 大環(huán)內(nèi)酯類為時間依賴性藥物。 增加給藥次數(shù)，縮短給藥間隔。 ? 濃度依賴性藥物 : 結(jié)果依賴于 Cmax/MIC 比率 或 AUC/MIC 比率。 根據(jù) PK/PD原則 合理應(yīng)用抗生素 Cmin (谷值 ) 半衰期 AUC TMIC時間 時間 Cmax (峰值 ) AUC24 MIC Cmax MIC or Reprinted with permission from Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2022。 32 (Suppl. 1): S39S46. AUIC 氟喹諾酮 , 氨基糖苷類 減少給藥次數(shù)，增加每次給藥劑量 使藥物峰濃度與 MIC的比值最大化 ( Cmax/MIC )和使藥時曲線下面積與 MIC的比值最大化 ( AUC/MIC )。 對 GNB， AUC/MIC應(yīng) 125 ； 對 SP AUC/MIC2530則臨床療效好。 而 Cmax/MIC810,AUC24/MIC100可具有較好的抗菌活性，且有延緩耐藥性產(chǎn)生 MSW 敏感菌株被抑制 第一步突變菌株不被抑制 耐藥亞群選擇性增殖 用藥后時間 血清或組織藥物濃度 MPC MIC 防突變濃度（ mutant prevention concentration) MPC） 耐藥選擇窗（ Mutation selection window， MSW） MSW臨床意義 易感菌株和出現(xiàn)第一步 突變的菌株均不被抑制， 沒有耐藥菌株的選擇增殖 抗生素濃度 MIC 易感菌株和出現(xiàn)第一步 突變的菌株均被抑制， 沒有耐藥菌株的選擇增殖 抗生素濃度 MPC 耐藥菌群被 選擇擴(kuò)增 抗生素濃度在 MSW內(nèi) 氟喹諾酮類 MPC與 MSW MPC MIC A B C A B C Time Con. Time CFU 圖：不同藥代動力學(xué)情況下細(xì)菌生長曲線與 MPC關(guān)系 藥代動力學(xué)藥時曲線 細(xì)菌生長曲線 藥物濃度 細(xì)菌菌落數(shù) MPC臨床應(yīng)用－如何避免細(xì)菌耐藥 ? 細(xì)菌之所以出現(xiàn)耐藥 ?是因?yàn)榭咕幬锎嬖?MIC和 MPC之間的MSW ? 如果要 避免細(xì)菌耐藥 ?就必須是 MSW關(guān)閉， MSW愈小，抗菌藥物處在該窗口的時間愈短，細(xì)菌耐藥可能性就愈小 關(guān)閉 MSW可以通過以下方式 : ? 提高給藥劑量 始終保持抗菌藥濃度在 MPC之上 ,這樣既可以殺滅所有細(xì)菌 ,又能克服耐藥菌的出現(xiàn)。 ? 臨床盡量選用 MSW窄的抗菌藥 氟喹諾酮類藥物由于其結(jié)構(gòu)差異 ,不同藥物 MPC和MSW具有顯著差別 盡量選擇耐藥 MSW窄的抗菌藥物 ? 氟喹諾酮類藥物由于其結(jié)構(gòu)差異，不同藥物 MPC和 MSW差別明顯 ? 結(jié)合現(xiàn)有推薦藥物給藥劑量與藥代動力學(xué)特征，左氧氟沙星（ 500mg， qd）、加替沙星（ 400mg， qd）、吉米沙星（ 320mg，qd）、莫西沙星（ 400mg， qd） Cmax分別為 、 、 、對肺炎鏈球菌 MPC分別為 、 1mg/L ? 由此推測用藥后藥物濃度處于 MSW的時間依次左氧氟沙星 加替沙星 吉米沙星 莫西沙星 ? 因此莫西沙星對細(xì)菌耐藥選擇顯著低于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，對于呼吸道感染應(yīng)優(yōu)先選擇這些藥物 Smith HJ, et al. Antimicrobial Agents amp。 Chemotherapy, 2022,48:39543958 新型氟喹諾酮類藥物具有雙重功效 －作用于兩個靶位 環(huán)丙沙星 左氧氟沙星 諾氟沙星 曲氟沙星 培氟沙星 作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星 同時作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ 和 DNA旋轉(zhuǎn)酶 Masaya Takei， et al. Antimicrob Agents Chemother. 2022 December。 45(12): 3544– MW， et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2022 Dec。47(4):58793. ICU病人靜脈滴注 1g亞胺培南的 PKPD關(guān)系 0 2 4 6 8 1 10 100 1000 血清濃度mg/l 小時 銅綠假單孢菌 不動桿菌屬 腸桿菌 MIC 816 416 12 金黃色葡萄球菌 細(xì)菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制 ? 碳青酶烯酶（ Carbapenemase） ? 外膜通透性降低 (OprD2或 OMPD2缺失 ) ? 外排泵泵出 (OprM過度表達(dá) ) ? 靶蛋白 PBPs(青霉素結(jié)合蛋白 ) 變異 一種或多種機(jī)制綜合作用 左氧氟沙星５００ mg對肺炎鏈球菌抗菌活性 －跟據(jù) MPC值判斷 0 1 2 3 4 5 6 1 6 12 18 24 左氧氟沙星－－血藥濃度 MSW的時間： 0小時 小時 抗生素血藥濃度 MPC90＝ 8ug /ml MIC90＝ 1ug/ml 7 8 加替沙星 400mg對肺炎鏈球菌抗菌活性 －跟據(jù) MPC值判斷 012341 6 12 24MPC90＝ 2ug/ml MIC90＝ 加替沙星－－血藥濃度 MSW的時間： 6小時 小時 抗生素血藥濃度 0123451 6 12 18 24莫西沙星 400mg對肺炎鏈球菌抗菌活性 －跟據(jù) MPC值判斷 莫西沙星－－血藥濃度 MSW的時間： 24小時 小時 抗生素血藥濃度 MPC90＝ 1ug /ml MIC90＝ 011 6 12 18吉米沙星 320mg對肺炎鏈球菌抗菌活性 －跟據(jù) MPC值判斷 吉米沙星－－血藥濃度 MSW的時間： 9小時 小時 抗生素血藥濃度 MPC90＝ /ml MIC90＝ 加拿大對肺鏈耐喹諾酮的監(jiān)測 ? 加拿大連續(xù)近 20年肺炎鏈球菌耐喹諾酮類監(jiān)測證明，長期應(yīng)用左旋氧氟沙星，是細(xì)菌對喹諾酮類耐藥原因： ?加拿大自 1986年開始應(yīng)用環(huán)丙沙星， 1998年開始應(yīng)用左氧氟沙星 ?肺炎鏈球菌對喹諾酮類耐藥從 1988年開始逐年上升，到 2022年達(dá)最高峰，約 5% ?2022年加替沙星、莫西沙星應(yīng)用于臨床，2022年超過左氧氟沙星用量，但細(xì)菌耐藥從2022年卻逐年下降，至 2022年僅為 1% ? 抗菌素后效應(yīng)（ PAE） : 給藥后一段時間后，體內(nèi)的抗菌藥物濃度降至不可探測水平，而藥物仍然抑制細(xì)菌生長的持續(xù)時間 ? PAE 是可變的 , 依致病菌及使用的藥物的不同而不同 ? 機(jī)制 : 當(dāng)抗菌藥物被細(xì)菌攝取后，藥物對細(xì)菌的非致死性損傷所致 ? 碳青霉烯類、阿奇霉素。 ? 用要時間不必過長。 合理應(yīng)用抗生素 根據(jù) PK/PD原則 ? 隨著耐藥性的增加 ， 臨床上使用各種抗生素的比率下降 ? 越來越多地使用廣譜 、 昂貴 、 不必要使用的抗生素 ? 聯(lián)合治療越來越普遍 ? 開發(fā)新抗生素并不是解決抗生素耐藥問題的唯一方法 抗生素耐藥的后果、解決方法 ?保護(hù)現(xiàn)存抗生素，并推廣其使用至關(guān)重要 ?耐藥領(lǐng)域的學(xué)術(shù)進(jìn)展（ MPC） 是解決耐藥問題的方法之一 后果： 解決方法： 抗生素使用策略 – 過去和未來 過去的策略 ? 應(yīng)用窄譜抗生素 ? 使用藥物最小劑量（可能基于臨床研究數(shù)據(jù)） ? 抗生素治療時間被沒有必要地延長 . 出現(xiàn)抗生素耐藥 后果 未來的策略 ? 早期使用更強(qiáng)效的抗生素 (不必是廣譜抗生素 ) ? 使用更適合的劑量 (可能是更高劑量 )和更適合的用 藥間期（更頻繁） ? 使用更適合的抗生素療程（可能更短） 延遲、減少或逆轉(zhuǎn) 日益升高的抗生素耐藥率 后果