【正文】 400 mg/8 h 左氟沙星 750 mg/d 氨基糖苷類 阿米卡星 20 mg/kg/d 慶大霉素 7 mg/kg/d 妥布霉素 7 mg/kg/d 萬古霉素 15 mg/kg/12 h 利奈唑酮 600 mg/12 h 抗生素 劑量 恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī) —死亡率 Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, Vay C, Gherardi C, Matera J, Jolly EC. Impact of BAL data on the therapy and oute of ventilatorassociated pneumonia. Chest 1997。 C ? 白細(xì)胞增多 10000/ μL ? 肺炎胸片沒有改善 ? 持續(xù)膿性分泌物 ? 在確保療效的前提下，盡可能 縮短療程 。 抗菌藥物使用原則 1 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥； 開始用藥前有樣必采，獲取病原學(xué)診斷； 使用抗菌藥物宜以同療效、價(jià)廉為原則； 第一線抗菌藥物優(yōu)先選用； 處方劑量、用法應(yīng)符合藥動學(xué)特點(diǎn)； 嚴(yán)格掌握療程； 抗菌藥物使用原則 – 2 掌握聯(lián)合用藥指征和廣譜抗菌藥物使用指征； 更改抗菌藥物要有病程記錄； 某些特殊抗菌藥物的使用須經(jīng)副高職稱以上 上級醫(yī)生查房或?qū)？漆t(yī)生會診決定； 掌握各種感染性疾病的診治指南或治療方案。 合理用藥 ? 安全 ? 有效 ? 經(jīng)濟(jì) ? 耐藥性 合理應(yīng)用抗生素 ? 經(jīng)驗(yàn)性用藥 目標(biāo)性用藥 經(jīng)驗(yàn)性用藥 ?對感染部位的判斷 ?抗生素的體內(nèi)分布 ?可能的致病菌 ?致病菌的耐藥性 ? 了解本地區(qū)、單位的致病菌耐藥性流行情況，否則經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用 = 亂用 經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素 ? 留取可能感染部位的標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢查 ? 首先選用的抗生素 ?應(yīng)足夠強(qiáng)效 ?最大程度上覆蓋可能的致病菌 ? 足夠的劑量 ? 必要時(shí)聯(lián)合用藥 聯(lián)合用藥適應(yīng)證 聯(lián)合用藥目的 :提高抗菌療效、降低毒性和延緩耐藥，適應(yīng)證有： 病因未明的嚴(yán)重感染； 單一用藥未能控制的嚴(yán)重感染； 免疫功能低下患者伴嚴(yán)重感染； 多種細(xì)菌的混合感染； 用藥時(shí)間較長、細(xì)菌對某種藥物可能產(chǎn)生耐藥者； 聯(lián)合用藥使毒性較大藥物的劑量得以減少 。 合理應(yīng)用抗生素 根據(jù) PK/PD原則 ｈｏｕｒ （μg/mL） Cmax MIC Time above MIC Cmax / MIC AUC / MIC AUC BC 時(shí)間依賴型抗生素的 PK/PD關(guān)鍵參數(shù)： %TMIC Scand J Infect Dis Suppl 96:1116,1995 抗菌藥物發(fā)揮作用所必需的 Time above MIC TMIC(B)6070%A 大部分 β內(nèi)酰胺類、 大環(huán)內(nèi)酯類為時(shí)間依賴性藥物。 ? 濃度依賴性藥物 : 結(jié)果依賴于 Cmax/MIC 比率 或 AUC/MIC 比率。 32 (Suppl. 1): S39S46. AUIC 氟喹諾酮 , 氨基糖苷類 減少給藥次數(shù)，增加每次給藥劑量 使藥物峰濃度與 MIC的比值最大化 ( Cmax/MIC )和使藥時(shí)曲線下面積與 MIC的比值最大化 ( AUC/MIC )。 而 Cmax/MIC810,AUC24/MIC100可具有較好的抗菌活性，且有延緩耐藥性產(chǎn)生 MSW 敏感菌株被抑制 第一步突變菌株不被抑制 耐藥亞群選擇性增殖 用藥后時(shí)間 血清或組織藥物濃度 MPC MIC 防突變濃度（ mutant prevention concentration) MPC） 耐藥選擇窗（ Mutation selection window， MSW） MSW臨床意義 易感菌株和出現(xiàn)第一步 突變的菌株均不被抑制， 沒有耐藥菌株的選擇增殖 抗生素濃度 MIC 易感菌株和出現(xiàn)第一步 突變的菌株均被抑制， 沒有耐藥菌株的選擇增殖 抗生素濃度 MPC 耐藥菌群被 選擇擴(kuò)增 抗生素濃度在 MSW內(nèi) 氟喹諾酮類 MPC與 MSW MPC MIC A B C A B C Time Con. Time CFU 圖：不同藥代動力學(xué)情況下細(xì)菌生長曲線與 MPC關(guān)系 藥代動力學(xué)藥時(shí)曲線 細(xì)菌生長曲線 藥物濃度 細(xì)菌菌落數(shù) MPC臨床應(yīng)用－如何避免細(xì)菌耐藥 ? 細(xì)菌之所以出現(xiàn)耐藥 ?是因?yàn)榭咕幬锎嬖?MIC和 MPC之間的MSW ? 如果要 避免細(xì)菌耐藥 ?就必須是 MSW關(guān)閉， MSW愈小，抗菌藥物處在該窗口的時(shí)間愈短，細(xì)菌耐藥可能性就愈小 關(guān)閉 MSW可以通過以下方式 : ? 提高給藥劑量 始終保持抗菌藥濃度在 MPC之上 ,這樣既可以殺滅所有細(xì)菌 ,又能克服耐藥菌的出現(xiàn)。 Chemotherapy, 2022,48:39543958 新型氟喹諾酮類藥物具有雙重功效 －作用于兩個(gè)靶位 環(huán)丙沙星 左氧氟沙星 諾氟沙星 曲氟沙星 培氟沙星 作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星 同時(shí)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ 和 DNA旋轉(zhuǎn)酶 Masaya Takei， et al. Antimicrob Agents Chemother. 2022 December。47(4):58793. ICU病人靜脈滴注 1g亞胺培南的 PKPD關(guān)系 0 2 4 6 8 1 10 100 1000 血清濃度mg/l 小時(shí) 銅綠假單孢菌 不動桿菌屬 腸桿菌 MIC 816 416 12 金黃色葡萄球菌 細(xì)菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制 ? 碳青酶烯酶（ Carbapenemase） ? 外膜通透性降低 (OprD2或 OMPD2缺失 ) ? 外排泵泵出 (OprM過度表達(dá) ) ? 靶蛋白 PBPs(青霉素結(jié)合蛋白 ) 變異 一種或多種機(jī)制綜合作用 左氧氟沙星５００ mg對肺炎鏈球菌抗菌活性 －跟據(jù) MPC值判斷 0 1 2 3 4 5 6 1 6 12 18 24 左氧氟沙星－－血藥濃度 MSW的時(shí)間： 0小時(shí) 小時(shí) 抗生素血藥濃度 MPC90＝ 8ug /ml MIC90＝ 1ug/ml 7 8 加替沙星 400mg對肺炎鏈球菌抗菌活性 －跟據(jù) MPC值判斷 012341 6 12 24MPC90＝ 2ug/ml MIC90＝ 加替沙星－－血藥濃度 MSW的時(shí)間： 6小時(shí) 小時(shí) 抗生素血藥濃度 0123451 6 12 18 24莫西沙星 400mg對肺炎鏈球菌抗菌活性 －跟據(jù) MPC值判斷 莫西沙星－－血藥濃度 MSW的時(shí)間： 24小時(shí) 小時(shí) 抗生素血藥濃度 MPC90＝ 1ug /ml MIC90＝ 011 6 12 18吉米沙星 320mg對肺炎鏈球菌抗菌活性 －跟據(jù) MPC值判斷 吉米沙星－－血藥濃度 MSW的時(shí)間： 9小時(shí) 小時(shí) 抗生素血藥濃度 MPC90＝ /ml MIC90＝ 加拿大對肺鏈耐喹諾酮的監(jiān)測 ? 加拿大連續(xù)近 20年肺炎鏈球菌耐喹諾酮類監(jiān)測證明，長期應(yīng)用左旋氧氟沙星，是細(xì)菌對喹諾酮類耐藥原因： ?加拿大自 1986年開始應(yīng)用環(huán)丙沙星， 1998年開始應(yīng)用左氧氟沙星 ?肺炎鏈球菌對喹諾酮類耐藥從 1988年開始逐年上升，到 2022年達(dá)最高峰，約 5% ?2022年加替沙星、莫西沙星應(yīng)用于臨床，2022年超過左氧氟沙星用量，但細(xì)菌耐藥從2022年卻逐年下降，至 2022年僅為 1% ? 抗菌素后效應(yīng)（ PAE） : 給藥后一段時(shí)間后，體內(nèi)的抗菌藥物濃度降至不可探測水平，而藥物仍然抑制細(xì)菌生長的持續(xù)時(shí)間 ? PAE 是可變的 , 依致病菌及使用的藥物的不同而不同 ? 機(jī)制 : 當(dāng)抗菌藥物被細(xì)菌攝取后，藥物對細(xì)菌的非致死性損傷所致 ? 碳青霉烯類、阿奇霉素。 合理應(yīng)用抗生素 根據(jù) PK/PD原則 ? 隨著耐藥性的增加 ， 臨床上使用各種抗生素的比率下降 ? 越來越多地使用廣譜 、 昂貴 、 不必要使用的抗生素 ? 聯(lián)合治療越來越普遍 ? 開發(fā)新抗生素并不是解決抗生素耐藥問題的唯一方法 抗生素耐藥的后果、解決方法 ?保護(hù)現(xiàn)存抗生素，并推廣其使用至關(guān)重要 ?耐藥領(lǐng)域的學(xué)術(shù)進(jìn)展（ MPC） 是解決耐藥問題的方法之一 后果： 解決方法： 抗生素使用策略 – 過去和未來 過去的策略 ? 應(yīng)用窄譜抗生素 ? 使用藥物最小劑量（可能基于臨床研究數(shù)據(jù)） ? 抗生素治療時(shí)間被沒有必要地延長 . 出現(xiàn)抗生素耐藥 后果 未來的策略 ? 早期使用更強(qiáng)效的抗生素 (不必是廣譜抗生素 ) ? 使用更適合的劑量 (可能是更高劑量 )和更適合的用 藥間期（更頻繁） ? 使用更適合的抗生素療程（可能更短） 延遲、減少或逆轉(zhuǎn) 日益升高的抗生素耐藥率 后果