【正文】 試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與 上市產(chǎn)品 一致； ? ⑤ 研究藥物穩(wěn)定性 ， 要采用專屬性強(qiáng) 、 準(zhǔn)確 、 精密 、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì) （ 含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物 ） 檢查方法 ， 并對方法進(jìn)行確證 ， 以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性 。 在穩(wěn)定性試驗(yàn)中 ， 應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查 。 1 85 ? 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 ? 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目見表 117： 1 86 劑型 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 原料藥 性狀 、 熔點(diǎn) 、 含量 、 有色物質(zhì) 、 吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目 。 片 劑 性狀 、 如為包衣片應(yīng)同時考察片芯 、 含量 、 有關(guān)物質(zhì) 、 崩解時限或溶出度 。 膠 囊 性狀 、 內(nèi)容物色澤 、 含量 、 有關(guān)物質(zhì) 、 崩解時限或溶出度 、 水分 ，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀 。 注射液 外觀色澤 、 含量 、 pH值 、 澄明度 、 有關(guān)物質(zhì) 。 栓 劑 性狀 、 含量 、 軟化 、 融變時限 、 有關(guān)物質(zhì) 。 軟 膏 性狀 、 含量 、 均勻性 、 粒度 、 有關(guān)物質(zhì) ， 如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象 。 眼 膏 性狀 、 含量 、 均勻性 、 粒度 、 有關(guān)物質(zhì) 。 1 87 滴眼劑 如為澄清液 ， 應(yīng)考察： 性狀 、 澄明度 、 含量 、 pH值 、 有關(guān)物質(zhì) 、 如為混懸液 ， 不檢查澄明度 、 檢查再懸浮性 、 顆粒細(xì)度 。 丸劑 性狀 、 含量 、 色澤 、 有關(guān)物質(zhì) ， 溶散時限 。 糖漿劑 性狀 、 含量 、 澄清度 、 相對密度 、 有關(guān)物質(zhì) 、 PH值 口服溶液劑 性狀 、 含量 、 色澤 、 澄清度 、 有關(guān)物質(zhì) 。 乳 劑 性狀 、 含量 、 分層速度 、 有關(guān)物質(zhì) 。 混懸劑 性狀 、 含量 、 再懸性 、 顆粒細(xì)度 、 有關(guān)物質(zhì) 。 1 88 酊 劑 性狀 、 含量 、 有關(guān)物質(zhì) 、 含醇量 。 散 劑 性狀 、 含量 、 粒度 、 外觀均勻度 、 有關(guān)物質(zhì) 。 計(jì)量吸入氣霧劑 容器嚴(yán)密性 、 含量 、 有關(guān)物質(zhì) 、 每撳動一次的釋放劑量 ， 有效部位藥物沉積量 。 膜 劑 性狀 、 含量 、 溶化時限 、 有關(guān)物質(zhì) 。 顆粒劑 性狀 、 含量 、 粒度 、 有關(guān)物質(zhì) 、 溶化性 。 透皮貼片 性狀 、 含量 、 有關(guān)物質(zhì) 、 釋放度 。 搽 劑 性狀 、 含量 、 有關(guān)物質(zhì) 。 1 89 ? 一、影響因素試驗(yàn) ? 原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn) Why? ? 探討藥物的固有穩(wěn)定性 、 了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物 ， 為制劑生產(chǎn)工藝 、包裝 、 貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù) 。 ? 供試品可以用一批原料藥進(jìn)行 ， 將供試品置適宜的開口容器中 （ 如稱量瓶或培養(yǎng)皿 ） ， 攤成 ?5mm厚的薄層 ， 疏松原料藥攤成 ?10mm厚薄層 ， 進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn) 。 1 90 ? （ 一 ） 高溫試驗(yàn) ? 供試品開口置適宜的潔凈容器中， 60?C溫度下放置10天，于第 10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品 風(fēng)化失重的情況 。 ? 若供試品有明顯變化（如含量下降 5%）則在 40?C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。 若 60?C無明顯變化，不再進(jìn)行 40?C試驗(yàn)。 1 91 ? （ 二 ） 高濕度試驗(yàn) ? ? 供試品開口置恒濕密閉容器中 ， 在 25?C分別于相對濕度 （ 75?5 ） 及 （ 90?5） %條件下放置十天 ， 于第五 、十天取樣 ， 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測 ， 同時準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量 ， 以考察供試品的 吸濕潮解性能 。 ? 若吸濕增重 5%以上 ， 則在相對濕度 60%?5%條件下 ， 同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重 5%以下且其他條件符合要求 ，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn) 。 ? 1 92 ? 恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液 ， 根據(jù)不同相對濕度的要求 ， 可以選擇 NaCl飽和溶液 （ 相對濕度 75?1%， ~60?C） ， KNO3飽和溶液（ 相對濕度 %, 25?C） 。 1 93 ? （ 三 ） 強(qiáng)光照射試驗(yàn) ? 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi) ， 于照度為 4500?500 Lx的條件下放置十天 （ 總照度量為 120萬 Lxh） ， 于五 、 十天取樣 ， 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測 ， 特別要注意供試品的外觀變化 。 有條件時還應(yīng)采用紫外光照射 （ 200whr/m2） 。 ? 1 94 ? 應(yīng)該說明藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，了解溫度、濕度，光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過程中，根據(jù)藥物主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要的影響因素試驗(yàn)。 1 95 ? 二、加速試驗(yàn) ? 加速試驗(yàn) (Accelerated testing)是在超常的條件下進(jìn)行 。 其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化 ， 為藥品審評 、 包裝 、 運(yùn)輸及貯存提供必要的資料 。 ? 原料藥物與藥物制劑 均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn) ， 供試品要求三批 ， 按市售包裝 ， 在溫度 40?2 ?C， 相對濕度 75?5%的條件下放置六個月 。 ? 所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度 ?2 ?C， 相對濕度 ?5%， 并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測 。 1 96 ? 在試驗(yàn)期間第 1 個月 、 第 2個月 、 第 3個月 、 第 6個月取樣一次 ， 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測 。 在上述條件下 ， 如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 則應(yīng)在中間條件下即在溫度 30?2 ?C， 相對濕度60?5%的情況下 （ 可用 NaNO2飽和溶液 ， 25~40?C相對濕度 64%~%） 進(jìn)行加速試驗(yàn) ， 時間仍為六個月 。 1 97 ? 加速試驗(yàn) ， 建議采用 隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（ 20~60?C） ， 此種設(shè)備 ， 箱內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻 ，若附加接點(diǎn)溫度計(jì)與繼電器裝置 ， 溫度可控制 ?1?C，而且適合長期使用 。 ? 1）對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（ 4~8?C） 內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度 25?2?C， 相對濕度 60?5%的條件下進(jìn)行，時間為六個月。 ? 2） 溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。 1 98 ? 3） 乳劑 、 混懸劑 、 軟膏劑 、 眼膏劑 、 栓劑 、 氣霧劑 ， 泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度 30?2?C、 相對濕度 60?5%的條件進(jìn)行試驗(yàn) ， 其它要求與上述相同 。 ? 4）對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度 20?2%的條件進(jìn)行試驗(yàn)。 1 99 ? 三、長期試驗(yàn) ? 長期試驗(yàn) (Longterm testing)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件 25℃ ?2℃ 下進(jìn)行 ， 其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù) 。 ? 原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長期試驗(yàn) ， 供試品三批 ，市售包裝 ， 在溫度 25?2?C， 相對濕度 60?10%的條件下放置12個月 。 每 3個月取樣一次 ， 分別于 0、 12個月 ，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測 。 ? 1 100 ? 12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于 1 2 36個月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與 0月比較以確定藥品的有效期。 ? 長期試驗(yàn)選用 25177。 2℃ 是根據(jù)國際氣候帶制訂的 ，有效期是溫度的函數(shù) ， 只有在確定的溫度下有效期才有意義 。 ? 由于實(shí)測數(shù)據(jù)的分散性 ， 一般應(yīng)按 95%的可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得出合理的有效期 ， 若未取得足夠數(shù)據(jù) （ 如只有 18個月 ） ， 以可進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 ， 以確定藥品的有效期 。 1 101 ? ? 對溫度特別敏感的藥品，長期試驗(yàn)可在溫度6?2?C的條件下放置 12個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 1 102 ? 此種方式確定的藥品有效期 ， 在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在控制溫度下保存 ， 即 15～ 30℃ 之間 。 ? 有效期 是藥品在規(guī)定容器或包裝中 ， 并在標(biāo)簽指定的條件下貯存在一段時間內(nèi)藥品保持符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 這段時間叫藥品的有效期或貯存期 。 ? 凡是使用說明書中明確該藥品使用時需與其他藥物配伍或稀釋 ， 均需進(jìn)行 配伍后的穩(wěn)定性試驗(yàn) 。 1 103 新藥開發(fā)過程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究 ? 新藥特別是一類新藥的開發(fā) ， 穩(wěn)定性研究是很重要的內(nèi)容 ， 開發(fā)一個新的藥物與制劑 ， 一般按以下步驟進(jìn)行： ? ① 原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)； ? ② 藥物制劑處方與工藝研究中的穩(wěn)定試驗(yàn)； ? ③ 包裝材料的穩(wěn)定性與選擇； ? ④ 藥物制劑的加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)； ? ⑤ 藥物制劑產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定性考察； ? ⑥ 藥物制劑處方或生產(chǎn)工藝或包裝材料改變后的穩(wěn)定性研究 。 詳細(xì)內(nèi)容詳見有關(guān)規(guī)定與文獻(xiàn) 。 1 104 思考題 名詞解釋：藥物穩(wěn)定性 闡述藥物穩(wěn)定性的研究范圍 簡述非處方因素對藥物穩(wěn)定性的影響 穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的、包括哪些試驗(yàn) ?