【正文】 。 ? 有些藥物分子受輻射 （ 光線 ） 作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫 光化降解 (photodegradation)， 其速度與系統(tǒng)的溫度無(wú)關(guān) 。 怎么辦？ 1 58 ? 光是一種輻射能 ， 輻射能量的單位是光子 。 ?（一）溫度的影響 1 56 ? 藥物制劑在制備過(guò)程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。 ? 然而不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同 ， 故上述規(guī)則只是一個(gè)粗略的估計(jì) 。 ?二、外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性 ? 的影響及解決方法 1 55 ? 一般來(lái)說(shuō) ， 溫度升高 ， 反應(yīng)速度加快 。這些因素對(duì)于制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件和包裝設(shè)計(jì)都是十分重要的。 ? 因此生產(chǎn)乙酰水楊酸片時(shí) 不應(yīng)使用硬脂酸鎂 這類潤(rùn)滑劑 ， 而須用影響較小的 滑石粉或硬脂酸 。 ? ?（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響 1 52 ? 一些片劑的 潤(rùn)滑劑 對(duì)乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。 ? 栓劑基質(zhì) 聚氧乙二醇 也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。 Why ? 1 51 ? 基質(zhì) ? 一些半固體劑型如軟膏 、 霜?jiǎng)?， 藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān) 。 但要注意， 表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快， 如吐溫 80（聚山梨酯 80）可使維生素 D穩(wěn)定性下降。 ? ?（五）表面活性劑的影響 對(duì)氨基苯甲酸乙酯 ，用于外傷、燒傷、皮膚擦裂、痔核等以及止痛、止癢 。 ? 3） 如果藥物是中性分子 ， 因 ZAZB=0， 故離子強(qiáng)度增加對(duì)分解速度沒有影響 （ 圖 113中 ② 線 ） 。 ? 根據(jù) 上 式，相同電荷離子之間的反應(yīng) 1）如藥物離子帶正電，并受 OH催化，加入鹽使溶液離子強(qiáng)度增加，則分解反應(yīng)速度增加（即圖 113中①線），如青霉素在磷酸緩沖液中（ pH=）的水解速度隨離子強(qiáng)度的增加而增加。 因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響，這種影響可用下式說(shuō)明： 1 47 lgk = （ lgko + ) μlg k lg k0 圖 113. 離子強(qiáng)度對(duì)分解速度的影響 式中 ， k—— 降解速度常數(shù)； ko—— 溶液無(wú)限稀 (?=0)時(shí)的速度常數(shù)； ?—— 離子強(qiáng)度； ZAZB—— 溶液中藥物所帶的電荷 。則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達(dá)到穩(wěn)定藥物制劑的目的。 25?C時(shí)的 可達(dá) 1年左右。 ? 在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。 ? 如何觀察緩沖劑是否使藥物產(chǎn)生分解？ 怎么辦？ ?為了減少這種催化作用的影響， 在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒有催化的緩沖系統(tǒng)。 ? 常用的緩沖劑如 醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。 這種催化作用叫廣義的酸堿催化 (General acidbase catalysis)或一般酸堿催化 。但將它們制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效。 1,3二甲基 3,7二氫 1H嘌呤 2,6二酮 1,2乙二胺鹽二水合物 1 40 ? pH調(diào)節(jié)要同時(shí)考慮 穩(wěn)定性、溶解度和療效 三個(gè)方面。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因， 生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿 ，如氨茶堿用乙二胺，馬來(lái)酸麥角新堿用馬來(lái)酸，苯巴比妥鈉用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié) pH值。 ? 為了研究藥物的降解，就要查閱資料或通過(guò)實(shí)踐找出其最穩(wěn)定的 pH范圍，并調(diào)節(jié) pH。 三磷酸腺苷注射液最穩(wěn)定的 pH為 9，就是用這種方法確定的。求出各種 pH溶液的速度常數(shù)(k)， 然后以 lgk對(duì) pH作圖，就可求出最穩(wěn)定的 pH。 圖 112 37?C普魯卡因 pH速度圖 37?C普魯卡因 pH速度圖 1 38 確定最穩(wěn)定的 pH是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題。 ? 1 37 某些藥物的 pH速度圖呈 S型，如乙酰水楊酸水解 pH速度圖，鹽酸普魯卡因 pH速度圖有一部分呈 S型。 pH速度圖 lgk pHm 1 36 ? pH速度圖有各種形狀 ， 一種是 V型圖 ， 藥物水解 ，典型的 V型圖是不多見的 。 這樣圖形叫 pH速度圖 。 2）設(shè) Kw為水的離子積 即 Kw=[H+][OH]， 故在 pH較高時(shí)得： lgk = lgkOH + lgKw + pH 以 lgk對(duì) pH作圖得一直線，斜率為 +1，在此范圍內(nèi)主要由 OH催化。 pH對(duì) 速度常數(shù) K的影響可用下式表示 ： ? k = k0 + kH+ [H+] + kOH [OH] ? 式中 ， k0—— 參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；kH+， kOH—— H+和 OH離子的催化速度常數(shù) 。 ? pH、 廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料 等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。 ? 1 32 第三節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 ? 影響藥物制劑分解的因素很多 ， 從 處方因素與外界因素 兩個(gè)方面來(lái)討論 。 1 31 ? （ 三 ） 脫羧 ? 對(duì)氨基水楊酸鈉 在光 、 熱 、 水分存在的條件下很易脫羧 ， 生成間氨基酚 ， 后者還可進(jìn)一步氧化變色 。 為細(xì)胞周期非特異性藥物，在生理?xiàng)l件下，形成不穩(wěn)定的亞乙基亞胺基，具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。 甲醛聚合生成三聚甲醛 ， 這是大家熟知的現(xiàn)象 。 此過(guò)程可繼續(xù)下去形成高聚物 。 1 30 ? （ 二 ） 聚合 ? 聚合 (polymerization)是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子 。 維生素 A的活性形式是全反式 (alltrans)。 現(xiàn)在已經(jīng)分離出差向異構(gòu)四環(huán)素 ， 治療活性比四環(huán)素低 。 1 29 ? 差向異構(gòu)化 指具有多個(gè)不對(duì)稱碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象 。 ? 左旋莨菪堿 也可能外消旋化。本品水溶液在 pH 4左右產(chǎn)生外消旋化作用。 ? 光學(xué)異構(gòu)化 光學(xué)異構(gòu)化可分為 外消旋化作用(racemization)和 差向異構(gòu) (epimerization)。 1 28 ? 三、其它反應(yīng) ? （ 一 ） 異構(gòu)化 ? 異構(gòu)化一般分 光學(xué)異構(gòu)化 (optical isomerization)和 幾何異構(gòu) (geometric isomerization)二種 。 含有碳 碳雙鍵的藥物如維生素 A或 D的氧化 ， 是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng) 。 1 26 H O C C O HC H CH CO HOOC H2O HO C C OC H CH CO HOOC H2O H 2 H+ 2 HH 2 OC O O HCCCCC H2O HHOOO HH O HC O O HC O O HC O O HCCC H2O HH O HH O H+抗壞血酸 去氫抗壞血酸2 , 3 二酮古羅糖酸 草酸 L 丁糖酸 在無(wú)氧條件下 ， 發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳 ， 由于 H+的催化作用 ， 在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快 ， 實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生 。 1 25 ? （ 二 ） 烯醇類藥物 維生素 C是這類藥物的代表 ， 分子中含有烯醇基 ，極易氧化 ， 氧化過(guò)程較為復(fù)雜 。左旋多巴用于治療震顫麻痹癥 ， 擬定處方時(shí)應(yīng)采取防止氧化的措施 。 1 24 ? （ 一 ） 酚類藥物 ? 這類藥物分子中具有 酚羥基 ， 如腎上腺素 、 左旋多巴 、 嗎啡 、 去水嗎啡 、 水楊酸鈉等 。 ? 藥物氧化后，不僅 效價(jià)損失 ，而且可能產(chǎn)生 顏色或沉淀。 1 23 ? 氧化過(guò)程一般都比較復(fù)雜 ， 有時(shí)一個(gè) 藥物 ， 氧化 、光化分解 、 水解 等過(guò)程同時(shí)存在 。 藥物氧化分解常是自動(dòng)氧化 。失去電子為氧化。 另外，如維生素 B、 地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。 在堿性溶液中 ， 嘧啶環(huán)破裂 ， 水解速度加快 。 注射用氨芐青霉素鈉在臨用前可用 %氯化鈉注射液溶解后輸液 ， 但 10%葡萄糖注射液對(duì)本品有一定的影響 ， 最好不要配合使用 ， 若兩者配合使用 ， 也不宜超過(guò) 1h。 pH ，t1/2為 39天 。 如氨芐青霉素在酸 、 堿性溶液中 ， 水解產(chǎn)物為 ?氨芐青霉酰胺酸 。 對(duì)光解產(chǎn)物進(jìn)行分析 ， 結(jié)果表明可能是由于進(jìn)一步發(fā)生 氧化 、 還原和縮合反應(yīng)所致 。 氯霉素水溶液120?C加熱 ， 氨基物可能進(jìn)一步發(fā)生分解生成 對(duì)硝基苯甲醇 。 在 pH 2以下或 8以上水解作用加速 。 1 19 + C H C l 2 C O O HC CO HHHN H 2C H 2 O HO 2 N C CO HHHN H C O C H C l 2C H 2 O H O 2 N 在 pH2~7范圍內(nèi) ， pH對(duì)水解速度影響不大 。 此外如利多卡因 、 對(duì)乙酰氨基酚 （ 撲熱息痛 ） 等也屬此類藥物 。 酯類水解 ， 往往使溶液的 pH下降 ， 有些酯類藥物滅菌后 pH下降 ， 即提示有水解可能 。 硝酸毛果蕓香堿 、 華法林鈉 均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu) ， 可以產(chǎn)生水解 。 ? 一、水解