【正文】 HCHONaHSO3 硫代硫酸鈉 Na2S2O3 硫脲 ~ 1 66 CCCCHOCHCH2OHOHHOOHOCH3O OHC4H9 維生素 C 半胱氨酸 HSCH2CH(NH2)COOH ~ 蛋氨酸 CH3S(CH2)CH(NH2)COOH ~ 硫代乙酸 HSCH2COOH 硫代甘油 HSCHCHOHCH2OH 油溶性抗氧劑 叔丁基對羥基茴香 醚 (BHA) ~ 1 67 H OC 4 H 9C 4 H 9C H 3H OH OH OC O O C 3 H 7 二丁甲苯酚 (BHT) ~ 培酸丙酯 (PG) ~ 生育酚 1 68 （四）金屬離子的影響 ? 制劑中微量金屬離子主要來自 原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。 銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等離子都有促進氧化作用 ，它們主要是縮短氧化作用的誘導期，增加游離基生成的速度。 1 70 ? 水是化學反應的媒介 ， 固體藥物吸附了水分以后 ，在表面形成一層液膜 ， 分解反應就在膜中進行 。 ?（五）濕度和水分的影響 1 71 ? 降解反應的速度通常與環(huán)境的相對濕度成正比 ? 如何避免： ? 1） 對于一些易水解的藥物 (如頭孢類抗生素）在處方中應避免使用 吸濕性輔料 ,在加工中盡量避免水的使用 ,必要時還應對生產(chǎn)環(huán)境中的相對濕度進行控制。 1 72 （六）包裝材料的影響 ? 包裝問題往往被人們所忽視，實際上如藥物制劑不考慮包裝，則可能是最穩(wěn)定的處方也不能得到優(yōu)質的成品。 ? 包裝設計就是要排除這些因素的干擾，同時也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用，包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。 因此 ，在包裝設計產(chǎn)品試制過程中 ， 要進行 “ 裝樣試驗 ” ，對各種不同的包裝材料進行認真的選擇 。 1 75 ? 固體劑型的主要特點： ? ① 系統(tǒng)不均勻性 。 ? ② 固體藥物分解慢 ,穩(wěn)定性試驗時間長 。 ? 由于這些特點 ， 說明了研究固體藥物劑型穩(wěn)定性 ，是一件十分復雜的工作 。 ? 但應注意，晶態(tài)與晶型是不同的，結晶的外部形態(tài)稱為 晶態(tài)(crystal habit)或稱晶癖和結晶習性 ? 結晶內(nèi)部結構具有不同的類別稱 晶型 (crystal form)。 ? 1 77 ? 在藥物生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)一些藥物如利福平 、 氨芐青霉素鈉 、 維生素 B1等的穩(wěn)定性與晶型有很大關系 。 ? 無定型在 70?C加速實驗 15天 ， 含量下降 10%以上；而晶型 A和晶型 B在同樣條件下 ， 含量下降 %~4%， 室溫貯藏 3年 ， 含量仍在 90%以上 。 1 78 ? 另外，在制劑工藝中， 如粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒都可能發(fā)生晶型的變化 。 ? 1 79 ? 三 、 固體藥物之間的相互作用 ? 固體劑型中組份之間的相互作用導致組分的分解 ? 例如：由于非那西丁的某些毒副作用 ， 故逐漸用對乙酰氨基酚 （ 撲熱息痛 ） 代替非那西丁生產(chǎn)復方乙酰水楊酸片劑 （ APC） 。 含有對乙酰氨基酯的片劑在 37?C加速實驗 ， 游離水楊酸增加的情況見圖 1 80 復方乙酰水楊酸片 37?C加速實驗 ?. 乙酰水楊酸 +非那西丁 +可待因 。 ?. 乙酰水楊酸 +對乙酰氨基酚 +可待因 +滑石粉 。 ? 影響因素試驗適用原料藥的考察 ， 用一批原料藥進行 。 ? 藥物制劑的供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的 ， 如片劑（ 或膠囊劑 ） 至少在 10 000片左右 ， 特殊劑型特殊品種所需數(shù)量根據(jù)具體情況靈活掌握 。 1 84 ? ③ 供試品的質量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質量標準一致； ? ④ 加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應與 上市產(chǎn)品 一致； ? ⑤ 研究藥物穩(wěn)定性 ， 要采用專屬性強 、 準確 、 精密 、靈敏的藥物分析方法與有關物質 （ 含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物 ） 檢查方法 ， 并對方法進行確證 ， 以保證藥物穩(wěn)定性結果的可靠性 。 1 85 ? 穩(wěn)定性重點考察項目 ? 穩(wěn)定性重點考察項目見表 117： 1 86 劑型 穩(wěn)定性重點考察項目 原料藥 性狀 、 熔點 、 含量 、 有色物質 、 吸濕性以及根據(jù)品種性質選定的考察項目 。 膠 囊 性狀 、 內(nèi)容物色澤 、 含量 、 有關物質 、 崩解時限或溶出度 、 水分 ，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀 。 栓 劑 性狀 、 含量 、 軟化 、 融變時限 、 有關物質 。 眼 膏 性狀 、 含量 、 均勻性 、 粒度 、 有關物質 。 丸劑 性狀 、 含量 、 色澤 、 有關物質 ， 溶散時限 。 乳 劑 性狀 、 含量 、 分層速度 、 有關物質 。 1 88 酊 劑 性狀 、 含量 、 有關物質 、 含醇量 。 計量吸入氣霧劑 容器嚴密性 、 含量 、 有關物質 、 每撳動一次的釋放劑量 ， 有效部位藥物沉積量 。 顆粒劑 性狀 、 含量 、 粒度 、 有關物質 、 溶化性 。 搽 劑 性狀 、 含量 、 有關物質 。 ? 供試品可以用一批原料藥進行 ， 將供試品置適宜的開口容器中 （ 如稱量瓶或培養(yǎng)皿 ） ， 攤成 ?5mm厚的薄層 ， 疏松原料藥攤成 ?10mm厚薄層 ， 進行以下實驗 。 ? 若供試品有明顯變化（如含量下降 5%）則在 40?C條件下同法進行試驗。 1 91 ? （ 二 ） 高濕度試驗 ? ? 供試品開口置恒濕密閉容器中 ， 在 25?C分別于相對濕度 （ 75?5 ） 及 （ 90?5） %條件下放置十天 ， 于第五 、十天取樣 ， 按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測 ， 同時準確稱量試驗前后供試品的重量 ， 以考察供試品的 吸濕潮解性能 。 ? 1 92 ? 恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液 ， 根據(jù)不同相對濕度的要求 ， 可以選擇 NaCl飽和溶液 （ 相對濕度 75?1%， ~60?C） ， KNO3飽和溶液（ 相對濕度 %, 25?C） 。h） ， 于五 、 十天取樣 ， 按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測 ， 特別要注意供試品的外觀變化 。 ? 1 94 ? 應該說明藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應查閱原料藥穩(wěn)定性有關資料，了解溫度、濕度，光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設計過程中，根據(jù)藥物主要的性質，進行必要的影響因素試驗。 其目的是通過加速藥物的化學或物理變化 ， 為藥品審評 、 包裝 、 運輸及貯存提供必要的資料 。 ? 所用設備應能控制溫度 ?2 ?C， 相對濕度 ?5%， 并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測 。 在上述條件下 ， 如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質量標準 ， 則應在中間條件下即在溫度 30?2 ?C， 相對濕度60?5%的情況下 （ 可用 NaNO2飽和溶液 ， 25~40?C相對濕度 64%~%） 進行加速試驗 ， 時間仍為六個月 。 ? 1）對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（ 4~8?C） 內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度 25?2?C， 相對濕度 60?5%的條件下進行，時間為六個月。 1 98 ? 3） 乳劑 、 混懸劑 、 軟膏劑 、 眼膏劑 、 栓劑 、 氣霧劑 ， 泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度 30?2?C、 相對濕度 60?5%的條件進行試驗 ， 其它要求與上述相同 。 1 99 ? 三、長期試驗 ? 長期試驗 (Longterm testing)是在接近藥品的實際貯存條件 25℃ ?2℃ 下進行 ， 其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù) 。 每 3個月取樣一次 ， 分別于 0、 12個月 ，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測 。將結果與 0月比較以確定藥品的有效期。 2℃ 是根據(jù)國際氣候帶制訂的 ，有效期是溫度的函數(shù) ， 只有在確定的溫度下有效期才有意義 。 1 101 ? ? 對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6?2?C的條件下放置 12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 ? 有效期 是藥品在規(guī)定容器或包裝中 ， 并在標簽指定的條件下貯存在一段時間內(nèi)藥品保持符合批準的質量標準 ， 這段時間叫藥品的有效期或貯存期 。 1 103 新藥開發(fā)過程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究 ? 新藥特別是一類新藥的開發(fā) ， 穩(wěn)定性研究是很重要的內(nèi)容 ， 開發(fā)一個新的藥物與制劑 ， 一般按以下步驟進行： ? ① 原料藥的穩(wěn)定性試驗； ? ② 藥物制劑處方與工藝研究中的穩(wěn)定試驗； ? ③ 包裝材料的穩(wěn)定性與選擇； ? ④ 藥物制劑的加速試驗與長期試驗； ? ⑤ 藥物制劑產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定性考察； ? ⑥ 藥物制劑處方或生產(chǎn)工藝或包裝材料改變后的穩(wěn)定性研究 。 1 104 思考題 名詞解釋：藥物穩(wěn)定性 闡述藥物穩(wěn)定性的研究范圍 簡述非處方因素對藥物穩(wěn)定性的影響 穩(wěn)定性試驗的目的、包括哪些試驗 ?