【正文】 少被巨噬細(xì)胞的吞噬，明顯延長(zhǎng)在血液循環(huán)系統(tǒng)中滯留的 時(shí)間。 （一）亞納米乳的制備與影響因素 ?一般亞納米乳要使用兩步高壓乳勻機(jī)將粗乳搗碎，并濾去粗乳滴與碎片，使納米乳的粒徑控制在比微血管（內(nèi)徑 4μm左右）小的程度。 影響亞納米乳形成的因素： ： ?穩(wěn)定劑可增大膜的強(qiáng)度、增大藥物的溶解度增大、使亞納米乳的 ξ電位絕對(duì)值升高，有利于亞納米乳的穩(wěn)定。 （二）常用的附加劑 ?附加劑用于調(diào)節(jié)生理所需的 pH值和張力。 ?原輔料中應(yīng)主要考慮油相及乳化劑。 （四）制備靜脈注射用含藥亞納米乳 ?揮發(fā)性麻醉藥以往是呼吸道給藥：需要特殊的揮發(fā)罐、復(fù)雜的儀器、有的在高濃度時(shí)有刺激作用。 五、質(zhì)量評(píng)價(jià) （一）乳滴粒徑及其分布 ?乳滴粒徑是衡量靜脈注射用的亞納米乳的質(zhì)量指標(biāo)之一。 ?乳滴粒徑的常用測(cè)定方法： ：①透射電鏡（ TEM）法 ②掃描電鏡（ SEM）法 ③ TEM冷凍碎裂法 ：光子相關(guān)光譜法和計(jì)算機(jī)調(diào)控的 激光測(cè)定法等。 ?溶劑的選擇原則是：應(yīng)最大限度地溶解藥物，而最小限度地溶解其他材料，溶劑本身不應(yīng)干擾測(cè)定。 ?亞納米乳在熱力學(xué)上仍是不穩(wěn)定的，在制備過(guò)程及貯存中乳滴都有增大的趨勢(shì)。 1. 穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn) 2. 加速試驗(yàn) 3. 常溫留樣考察 第四節(jié) 微囊和微球的制備技術(shù) ?微型包囊技術(shù) (microencapsulation)簡(jiǎn)稱微囊化 ，系利用天然的或合成的高分子材料 (稱為囊材 )作為囊膜壁殼 (membrane wall)， 將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物 (稱為囊心物 )包裹而成藥庫(kù)型微型膠囊 ，簡(jiǎn)稱微囊 (microcapsule)。 ?微囊和微球的粒徑屬微米級(jí) ， 而粒徑在納米級(jí)的分 別 稱 納 米 囊 (nanocapsule) 和 納 米 球(nanosphere)。 一、概述 藥物微囊化的目的： (1) 掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖? (2) 提高藥物的穩(wěn)定性 (3) 防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性 (4) 使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存 (5) 減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化 (6) 可制備緩釋或控釋制劑 (7) 使藥物濃集于靶區(qū) ， 提高療效 ， 降低毒副作用 (8) 將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊 藥物微囊化進(jìn)程： ?近年采用微囊化技術(shù)的藥物已有 30多種，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、抗癌藥以及診斷用藥等。 ?抗癌藥微囊經(jīng)人工化學(xué)栓塞提高了治療效果。 ?近 10年報(bào)道得較多的是多肽蛋白類 、 酶類 （ 包括疫苗 ） 、 酶和激素類藥物的微囊化 。 二、囊心物與囊材 (一 ) 囊心物 ?微囊的囊心物 (core material)除主藥外可以包括提高微囊化質(zhì)量而加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等。通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨(dú)微囊化，再加入附加劑。另外要注意囊心物與囊材的比例適當(dāng)，如囊心物過(guò)少，將生成無(wú)囊心物的空囊。 （二）囊材 ?用于包裹所需的材料稱為囊材 (coating material)。 ?常用的囊材 : ? 為天然的 , 半合成或合成的高分子材料 1. 天然高分子囊材 ?明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖 2. 半合成高分子材料 ?羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素肽酸酯（ CAP）、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素 ?生物不降解囊材： （ 1）不受 pH影響的囊材：聚酰胺、硅橡膠等； （ 2）可在一定 pH條件下溶解的囊材：聚丙烯酸樹脂類、聚乙烯醇等。 3. 合成高分子囊材 ?聚酯類是迄今研究最多、應(yīng)用最廣的生物降解的合成高分子，它們基本上都是羥基酸或其內(nèi)酯的聚合物。乳酸縮合得到的聚酯稱聚乳酸，用 PLA表示，由羥基乙酸縮合得的聚酯稱聚羥基乙酸，用 PGA表示；由乳酸與羥基乙酸縮合而成的，用 PLGA表示，亦可用 PLG表示。 三、微囊的制備 ?微囊的制備方法可歸納為 物理化學(xué)法 、物理機(jī)械法 和 化學(xué)法 。 （一）物理化學(xué)法 ?本法微囊化在液相中進(jìn)行 ， 囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出 ， 故又稱相分離法 (phase separation)。 1. 單凝聚法 (simple coacervation) ?是相分離法中較常用的一種 ， 它是在高分子囊材 (如明膠 )溶液中加入凝聚劑 ， 以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法 。 復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡(jiǎn)便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。 ?復(fù)凝聚法及單凝聚法對(duì)固態(tài)或液態(tài)的難溶性藥物均能得到滿意的微囊。因此可根據(jù)藥物性質(zhì)適當(dāng)加入潤(rùn)濕劑。 ?是在囊材溶液中加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑(非溶劑 )， 引起相分離 ， 而將藥物包裹成囊的方法 。 使用疏水囊材 ， 要用有機(jī)溶劑溶解 ， 疏水的藥物可與囊材混合溶解；如藥物是親水的 ， 不溶于有機(jī)溶劑 ， 可混懸或乳化在囊材溶液中 。 3. 溶劑 非溶劑法 (solventnonsolvent) 4. 改變溫度法 ?無(wú)需加凝聚劑，而通過(guò)控制溫度成囊。如需改善粘連可使用聚異丁烯 (PIB)作分散劑。 ?從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法 (inliquid drying) 。 該法是先將囊心物分散在囊材的溶液中 ， 再將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形 ， 進(jìn)而干燥 ， 可得微囊 。干燥速率由混合液濃度與進(jìn)出口溫度決定。如囊心物為液態(tài)，通常載藥量不超過(guò) 30%。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們均是在室溫為固體，而在較高溫度能熔融的囊材。 4. 多孔離心法(multiorifice?centrifugal process) ?利用離心力使囊心物高速穿過(guò)囊材的液態(tài)膜，再進(jìn)入固化浴固化制備微囊的方法稱為多孔離心法。 ?物理機(jī)械法均可用于水溶性和脂溶性的、固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化，其中以噴霧干燥法最常用。 （三）化學(xué)法 ?利用在溶液中單體或高分子通過(guò)聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng) ， 產(chǎn)生囊膜而制成微囊 ，這種微囊化的方法稱為化學(xué)法 。 ?主要分為界面縮聚法和輻射交聯(lián)法兩種 。本法是在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)。該法工藝簡(jiǎn)單，但一般僅適用于水溶性藥物，并需有輻射條件。 ?目前產(chǎn)品有肌肉注射的丙氨瑞林微球 、 植入的黃體酮微球 、 口服的阿昔洛韋微球 、 布洛芬微球等 。 根據(jù)材料和藥物的性質(zhì)不同可以采用不同的微囊制備方法