【正文】 抑菌劑 (有機(jī)汞等 )；粘度（ MC、 PVA、 PVP）、穩(wěn)定劑、增溶劑、助溶劑等 ? 制備過程 滅菌后無菌灌封 第四章 固體制劑 1 一、粉體學(xué)簡介 粉體學(xué)概念、性質(zhì)和粉體的應(yīng)用 粉體學(xué)概念 研究固體粒子集合體的表面性質(zhì)、力學(xué)性質(zhì)、電學(xué)性質(zhì)等內(nèi)容的應(yīng)用科學(xué)。 可內(nèi)服或外用。 散劑的制備方法、質(zhì)量檢查與包裝儲存 制備工藝流程： 物料前處理 → 粉碎 → 篩分 → 混合 → 分劑量 → 質(zhì)量檢查 → 包裝貯存 質(zhì)量檢查： 均勻度；水份（ %）；裝量差異 （限度）； 包裝貯存 ： 密閉防潮 CHR的意義 散劑的常用設(shè)備 三、顆粒劑 顆粒劑的概念和特點 顆粒劑的概念：將藥物與適宜的輔料配和而制成的顆粒狀制劑。 顆粒劑的制備方法、質(zhì)量檢查與包裝儲存 制備方法： 制軟材 →制粒 →干燥 →整粒 →袋裝 質(zhì)量檢查： 1）外觀 2）粒度（ 4號和 1號篩的重量 ≤8%） 3）干燥失重 ≤% 4）溶化性（可溶、混懸和泡騰型要求不同） 5）裝量差異 四 :片 劑（ Tablets） 一、概述 1） 概念 ： 藥物 +輔料 →均勻混合 →片狀制劑 2） 特點 ： A、性狀穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、生產(chǎn)成本及售價較低； B、運輸、貯存、攜帶、使用方便； C、可制成速釋、緩控釋、咀嚼、口含等不同類型。 1℃ 、 3分鐘、 180μm） ? 多層片、植入片 （無菌） 、溶液片 （外用） ? 緩、控釋片 2）質(zhì)量要求 硬度、外觀、含量與片重、脆碎度、溶出度與釋放度、衛(wèi)生學(xué)等 二、片劑常用輔 料 ? 分為四類： 填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑 常用品種 主要性質(zhì)、特點 缺點 應(yīng)用 淀粉 穩(wěn)定、吸濕小、外觀好； 可壓性差 與可壓性好的輔料同用 糖粉 粘合力強(qiáng)、外觀好 吸濕性大 口含片 糊精 易溶熱水，乙醇不溶；強(qiáng)粘合性； 麻點、水印； 崩解或溶出延遲 乳糖 優(yōu)良、價貴，無吸濕，穩(wěn)定， 流動性好，可壓性好，外觀好。減少摩擦力。 粉碎方法 閉塞與自由、開路與循環(huán)、干法與濕法、混合和單獨、低溫粉碎 粉碎設(shè)備 球磨機(jī)：貴重、無菌、干濕均可、可加入惰性氣體保護(hù) ? 沖擊式粉碎機(jī)：萬能粉碎機(jī) ? 氣流式粉碎機(jī)：超微粉碎（ 320μm）熱敏性、低熔點、無菌 ? 膠體磨：混懸劑、乳劑 影響因素 ? 物料的性質(zhì) ? 產(chǎn)品粒度要求 ? 粉碎設(shè)備 （二） . 篩分 篩分的概念 將粒子群按粒子的大小、比重、帶電性以及磁性等粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行分離的方法。 混合方法 攪拌、研磨、過篩 ? 小劑量、劇毒、貴重藥物（等量遞增） 設(shè)備 容器旋轉(zhuǎn)（ V型、水平轉(zhuǎn)筒）和容器固定型（槽型） 四、制粒、干燥與壓片 （一）、制粒 制粒目的 A、改善原輔料的流動性，增大物料的松密度，使空氣逸出 ； B、改善了原輔料的粘合性、可壓性； C、避免粉末分層； D、小劑量藥物通過制粒達(dá)到含量均勻、分散良好、色澤均勻； E、避免細(xì)粉飛揚； F、適宜的潤濕劑和粘合劑可增加溶出速率。 方法 操作方式 連續(xù)及間歇； 操作壓力 真空及常壓； 熱量傳遞方式 傳導(dǎo)、 對流 、輻射、介電。 ? 平衡與自由水（除去難易程度） ? 結(jié)合與非結(jié)合水分（物理化學(xué)、機(jī)械） ? 干燥速率（定義）和相對濕度 RH 干燥的影響因素 恒速干燥階段 （類似純水氣化） 受物料外部條件的影響，取決于物料表面水分的氣化速率 。 （注意：臨界點、 強(qiáng)化途徑 的概念 ） 干燥設(shè)備 箱式、流化、噴霧、紅外、微波、冷凍 （三）、整粒與混合 目的 潤滑劑和揮發(fā)油 空白顆粒法 （四）、壓片 壓片的重要前提條件：良好的流動性和可壓性 壓片機(jī) ：單沖和多沖 制粒壓片和直接壓片的方法 （ 1）、濕法制粒壓片 制軟材 →制粒 →干燥 →整粒 →總混 →壓片 （ 2）、干法壓片（遇濕熱不穩(wěn)定的藥物） ；結(jié)晶性藥物（可壓性及流動性好） ；濕、熱敏感性藥物 ；對輔料、壓片機(jī)有較高的要求 片劑成型 片劑成型 — 物理壓縮 1）擠壓顆粒 → 塑性及彈性形變 →具有較大比表面積和自由能的新生顆粒 以較強(qiáng)的結(jié)合力 + 靜電力 →片劑 2）擠壓顆粒 →局部升溫 → 熔融 → 重結(jié)晶形成固體橋 →片劑 片劑成型影響因素 （ 1）藥物可壓性。 熔點低，硬度大； 立方和樹枝狀結(jié)晶可壓性好，鱗狀及針狀結(jié)晶不能直接壓片； （ 3）處方 4大輔料。 適宜水分：潤滑顆粒，使其靠近利于成型；利于形成固體橋； （ 5）壓力和加壓時間。吸水后產(chǎn)生潤濕熱，使內(nèi)部空氣膨 脹，造成崩解。 b、 顆粒的硬度； 顆粒硬度小，易壓碎，片孔小，崩解慢。 d、 表面活性劑； 疏水性片劑表面接觸角大于 900，水分無法透入空隙，崩解難； 親水性藥物不加。 f、 粘合劑； 粘合劑用量大，崩解慢； g、 崩解劑； h、 片劑貯存條件； 五、包衣 a、控釋 b、緩釋 c、掩味 d、防潮、避光、隔離空氣 e、防止配伍變化 f、改善外觀 種類 a、糖衣 b、薄膜衣；（胃溶、腸溶、水不溶衣） 包衣方法 1） 滾轉(zhuǎn)包衣：包衣鍋 2）懸浮包衣：流化或沸騰包衣 3）壓制包衣：干法包衣 包衣設(shè)備 普通包衣鍋、高效包衣鍋 包衣材料與工序 種類 工序 材料 糖衣 隔離層 10％ 玉米朊 乙醇液、 15－ 20％蟲膠乙醇液 粉衣層 糖漿 +滑石粉交替 無色糖衣 糖漿 有色糖衣 糖漿＋色素 打光 川蠟 薄膜衣 胃溶型 高效包衣機(jī) ↓ 包衣材料霧化噴入 ↓ 溫風(fēng)干燥 ↓ 固化 50℃ 干燥 HPMC、羥丙基纖維素（ HPC）、 PVP、 丙烯酸樹脂 Ⅳ 號（ Eudragit E型） 腸 溶 型 丙烯酸樹脂 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 號（ Eudragit L、 S型） 鄰苯二甲酸醋酸纖維素（ CAP） 鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（ HPMCP） 鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯（ PVAP） 水不溶型 EC、 醋酸纖維素 包衣輔助性輔料： ? 增塑劑－－－丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、 硅油、甘油、鄰苯二甲酸二乙酯 ? 遮光劑－－－二氧化鈦 ? 色素－－－莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃等食用色素 六、片劑的質(zhì)量檢查、包裝儲存 外觀性狀 片重差異 硬度 （ － ） 和 脆碎度 （ %） 崩解度 （ 15min、 1h） 、 溶出度 （ 30~45min， 70%)和 釋放度 包裝 七、片劑的處方設(shè)計及舉例 處方分析 平均重量 差異限度 177。 % 第五章 固體制劑 2 (膠囊劑、滴丸和膜劑 ) 一、膠囊劑 膠囊劑的概念、特點、分類 膠囊劑的概念： “填裝”硬膠囊或“密封”于軟膠囊 → 固體制劑 膠囊劑特點 1）、掩味或提高穩(wěn)定性 2）、提高生物利用度 3）、液態(tài)藥物 → 軟膠囊 4）、緩釋或控釋 膠囊劑分類 硬膠囊劑、軟膠囊劑、腸溶膠囊劑（緩、控釋） 膠囊劑的制備方法、質(zhì)量檢查與包裝儲存 制備方法： 1）硬膠囊：（注意工藝流程、環(huán)境條件、膠囊型號） 2）軟膠囊：（注意囊壁組成、藥物與附加劑、基質(zhì)吸附率） 3）腸溶膠囊：甲醛交聯(lián)、包衣 質(zhì)量檢查： 1）外觀； 2）水分；＜ 9% 3）裝量差異； 4）崩解度與溶出度。多口服。 3）附加劑的類別。 特點 ： 成膜后有保護(hù)、延緩釋藥作用。 成膜材料 ： 聚乙烯縮甲乙醛、聚乙烯縮丁醛、火棉膠 有機(jī)溶劑：乙醇、丙酮、乙醚（或其混合液） 制備： 材料＋藥物 溶解于有機(jī)溶劑 （乙醇、丙酮、乙醚） 第六章 半固體制劑 一、軟膏劑 軟膏劑的概念和質(zhì)量要求 概念 ：藥物＋基質(zhì) → 混勻 ＝ 一定稠度、半固體外用制劑 （皮膚、粘膜） 質(zhì)量要求 ：均勻、細(xì)膩、 無粗糙感 ；適當(dāng)粘稠度 易涂布 ；性質(zhì)穩(wěn)定；無刺激性、過敏性等，創(chuàng)面用應(yīng) 無菌 等常規(guī)要求 分類：溶液、混懸和乳劑型 局部或全身用藥 糊劑 ：固體含量 25%的外用半固體制劑 1） 油脂性基質(zhì) ： 包括烴類、油脂類、類脂類 ? 凡士林 +石蠟 +羊毛脂 ? 羊毛脂、蜂蠟和鯨蠟 （ w/o輔助乳化劑，對 o/w有穩(wěn)定作用） ? 硅酮（即二甲基硅油） 不宜用于眼膏 2） 乳劑型基質(zhì)的 乳化劑和穩(wěn)定劑 “冷霜”（ w/o）、“雪花膏”（ o/w） 肥皂類：一價皂：鉀、鈉、胺 （ o/w， 忌陽離子 ） 多價皂：鈣、鎂、鋁 （ w/o，耐酸性差） ? 高級脂肪醇等：十六醇、十八醇、 SLS（ SDS） ? 多元醇酯：吐溫、司盤等表面活性劑 3） 水溶性基質(zhì) ： ? 甘油明膠 ? PEG（ 4000+400） ? 水溶性高分子材料（如纖維素類 MC、 CMCNa） 研和法、熔和法和乳化法 研和法：小量制備 乳化法有 3種方法：兩相同時摻和、分散相－連續(xù)相；連續(xù)相－分散相 1）質(zhì)量評價：粒度、裝量、微生物和無菌、主藥含量、物理性 質(zhì)、刺激性、穩(wěn)定性；藥物釋放、穿透、吸收； 熔點、黏度和稠度；外觀、 pH值； 滲透試驗（離體皮膚法和半透膜擴(kuò)散法） 2）貯存：常溫下避光、密閉，溫度不宜過高或過低。 質(zhì)量要求 ： 外觀、體內(nèi)有效、體外適宜貯存 2. 常用基質(zhì) ? 基質(zhì)要求 ： （ 7點） ? 來源及組成、水值、熔距、固化點、皂化價、酸價、碘價等 1）油脂性基質(zhì)（融化）： ? 可可豆脂 天然 多晶型 ? 半合成脂肪酸甘油酯 ? 合成脂肪酸酯 2） 水溶性基質(zhì)（溶解）： ? 甘油明膠 ? PEG ? 非離子表面活性劑 ：吐溫 6 Poloxamer188（ Pluronic F68） 聚氧乙烯單硬脂酸酯（ Myrij52“S40”） 3. 影響吸收的因素 吸收機(jī)理：被動擴(kuò)散 1）生理因素：給藥距離（ 2cm）、 pH和保留時間 2）藥物性質(zhì)：溶解度大、分子型、粒徑小藥物易吸收 3）處方組分：基質(zhì)溶解特性與藥物相反，利于藥物釋放吸收； 適宜表面活性劑有促吸收作用 熱熔（常用）、冷壓和捏搓法 ? 置換價：藥物重量與同體積基質(zhì)重量之比。質(zhì)標(biāo)類似氣 霧劑，內(nèi)壓較高，容器耐壓性要求高。藥物粒度＜ 10181。 1）按分散系統(tǒng)（ 溶液、乳劑和混懸型 ） 2）按相組分（二相和三相：氣、固、液） 3）按醫(yī)療途徑（吸入、皮膚和腔道粘膜、環(huán)境消毒與殺蟲） 無毒、無刺激、 耐壓、安全、霧化好 、劑量準(zhǔn)確， 創(chuàng)面用應(yīng)無菌 （燒傷、創(chuàng)傷、潰瘍等） 藥物吸收 ：主要是肺