【正文】 ， 溫度對于反應速度的影響 ， 一般仍可用Arrhenius方程來描述 。 ? Van’t Hoff方程： lnK = ? + a ? 采用不同溫度進行實驗 ， 測定各個溫度下產物和反應物的平衡濃度 ， 然后求出平衡常數(shù) K。 將直接外推到室溫 ，也可求出室溫時的平衡常數(shù)及平衡濃度 ， 就能估計藥物在室溫時的分解限度 。 ? 穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。 一、影響因素試驗（原料藥） ? 影響因素試驗 （ 強化試驗 stress testing） 在比加速試驗更激烈的條件下進行 。 ? 目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性 、 了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產物 ， 為制劑生產工藝 、 包裝 、 貯存條件與建立有關物質分析方法提供科學依據(jù) 。 （ 一 ） 高溫試驗 ? 供試品開口置適宜的潔凈容器中， 60?C溫度下放置 10天，于第 10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。若 60?C無明顯變化，不再進行 40?C試驗。 ? 若吸濕增重 5%以上 ， 則在相對濕度 75%?5%條件下 ， 同法進行試驗；若吸濕增重 5%以下且其他條件符合要求 ， 則不再進行此項試驗 。 （ 三 ） 強光照射試驗 ? 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內 ， 于照度為4500?500 Lx的條件下放置 10天 （ 總照度量為 120萬 Lx 有條件時還應采用紫外光照射（ 200whr/m2） 。 二、加速試驗 (原料藥 +制劑 ) ? 加速試驗 (Accelerated testing)是在超常的條件下進行 。 ? 原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗 ， 供試品要求三批 ， 按市售包裝 ， 在溫度 40?2?C， 相對濕度 75?5%的條件下放置六個月 。 ? 在試驗期間第 1個月 、 第 2個月 、 第 3個月 、 第 6個月取樣一次 ， 按穩(wěn)定性重點考察項目檢測 。 ? 加速試驗 ， 建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱 （ 2060?C） ， 箱內各部分溫度應該均勻 ， 若附加接點溫度計與繼電器裝置 ， 溫度可控制 ?1?C， 而且適合長期使用 。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。 ? 對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在相對濕度 20?2%的條件（可用 CH3COOK. ， 25?C， 相對濕度 %）進行試驗。 三、長期試驗 ? 長期試驗 (Longterm testing)是在接近藥品的實際貯存條件 25℃ ?2℃ 下進行 ， 其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù) 。 每 3個月取樣一次 ， 分別于 0、 12個月 ， 按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測 。 將結果與 0月比較以確定藥品的有效期 。 如三批統(tǒng)計分析結果差別較小則取其平均值為有效期限 ， 若差別較大 ， 則取其最短的為有效期 ， 如果數(shù)據(jù)表明 ， 測定結果變化很小 ， 說明是很穩(wěn)定的藥品 ， 不作統(tǒng)計分析 。 ? 此種方式確定的藥品有效期 ， 在藥品標簽及說明書中均應指明在控制溫度下保存 ， 即 15～ 30℃ 之間 。 ? 原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝 、 應裝模擬小桶 ， 但所用材料與封裝條件應與大桶一致 。 四、穩(wěn)定性重點考察項目 ? 穩(wěn)定性重點考察項目見下表： 劑型 穩(wěn)定性重點考察項目 原料藥 性狀 、 熔點 、 含量 、 有色物質 、 吸濕性以及根據(jù)品種性質選定的考察項目 。 膠 囊 性狀 、 內容物色澤 、 含量 、 有關物質 、 崩解時限或溶出度 、 水分 ， 軟膠囊需要檢查內容物有無沉淀 。 栓 劑 性狀 、 含量 、 軟化 、 融變時限 、 有關物質 。 眼 膏 性狀 、 含量 、 均勻性 、 粒度 、 有關物質 。 丸劑 性狀 、 含量 、 色澤 、 有關物質 ， 溶散時限 。 乳 劑 性狀 、 含量 、 分層速度 、 有關物質 。 酊 劑 性狀 、 含量 、 有關物質 、 含醇量 。 計量吸氣霧劑 容器嚴密性 、 含量 、 有關物質 、 每撳動一次的釋放劑量 ， 有效部位藥物沉積量 。 顆粒劑 性狀 、 含量 、 粒度 、 有關物質 、 溶化性 。 搽 劑 性狀 、 含量 、 有關物質 。 ? ② 樣品必須密封容器 。 ? ③ 測定含量和水分的樣品 ， 都要分別單次包裝 。 ? ⑤ 藥物顆粒的大小 ， 對結果也有影響 ， 故樣品要用一定規(guī)格的篩號過篩 ， 并測定其粒度 ， 固體的表面是微粉的重要性質 ， 必要時可用 BET方法測定 。 ? 還需注意賦形劑對藥物穩(wěn)定性的影響 。 ? 配好料后 ， 其中一半用小瓶密封 ， 另一半吸入或加入 5%水 ， 也用小瓶密封 。 ? 在藥廠生產中 ， 也要按實際處方中的主藥與賦形劑用量進行配合實驗 ， 或制成成品后再在熱 、 光 、 濕汽等情況下進行加速實驗 。 （ 二 ） 熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應用 ? 熱分析法以差示熱分析法 (Differential Thermal Analysis, DTA) 和 差 示 掃 描 量 熱 法 ( Differential Scanning Calorimetry, DSC)為常用 。 ? 差熱分析是在程序控制溫度下 ， 測量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術 。 通常放熱峰說明發(fā)生了分解 、 離解 、 氧化等化學反應 。 ? 頭孢環(huán)己烯胺 (C)(cephradine)欲制成粉針劑 ， 加入某些試劑使之成鹽而增加其溶解度 。 ? 先將頭孢環(huán)己烯胺及各種輔料分別進行 DTA試驗 ， 得左圖的 DTA曲線 。 ? DTA還可用于測定藥物熱降解的動力學參數(shù) ， 如苯唑青霉素鈉用此法測得活化能為 /mol， 并求出反應級數(shù) （ 一級 ） 及頻率因子 （ A=?1025/S） 。 溫差 溫度 /℃ 各物質 DTA曲線 各混合物 DTA曲線 A. (C+N)。 E. (C+S) 溫差 ? DSC與 DTA的原理基本相似 。 它比 DTA反應靈敏 、 重現(xiàn)性好 、 分辨率高而較準確 。 用 DSC研究了苯唑青霉素鈉與一些常用賦形劑的配伍變化 ， 實驗表明本品不能與硬脂酸和硬脂酸鎂配伍 ，玉米淀粉 、 滑石粉等可以與其配合使用 。 ? 此外還可用漫反射光譜法測定藥物的顏色變化及藥物與輔料的相互作用 ， 可以參閱有關文獻 。