【正文】 批原料藥進行 ， 將供試品置適宜的開口容器中（ 如稱量瓶或培養(yǎng)皿 ） ， 攤成 ?5mm厚的薄層 ， 疏松原料藥攤成?10mm厚薄層 ， 進行以下實驗 。 原料藥要求進行此項試驗 。 ? 穩(wěn)定性試驗 包括 影響因素試驗 、 加速試驗與長期試驗 。 RTHΔ第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗方法 ? 本方法是根據(jù)中國藥典 2022年版附錄有關藥物穩(wěn)定性試驗指導原則和有關文獻制定的。 ? 以平衡常數(shù)的對數(shù)對 1/T作圖 ， 得一直線 。 但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象 ， 則不宜使用 Arrhenius公式 ， 而要用 Van’t Hoff方程來處理 。 ?. 乙酰水楊酸 +對乙酰氨基酚 +可待因 +滑石粉 ? 由圖可知 處方與 ?處方 相比，前者使片劑游離水楊酸明顯增加，同時， ?處方與 ?處方 相比，后者使片劑中的乙酰水楊酸分解顯著加速，這些問題在生產(chǎn)中要充分注意。 （ 三 ） 固體藥物之間的相互作用 ? 固體劑型中組份之間的相互作用導致組分的分解 。 ? 在設計制劑時，需進行晶型研究，包括藥物晶型種類，穩(wěn)定性和有效性。結晶內部結構不同的類別稱晶型 (crystal form)。如吲哚美鋅、利福平、氨芐青霉素鈉、維生素 B1等。 由于這些特點 ， 說明了研究固體藥物劑型穩(wěn)定性 ， 是一件十分復雜的工作 。 如片劑 、 膠囊 ， 這一片與那一片含量就不一定完全相同 ， 因而分析結果難以重現(xiàn)； ② 這些劑型又是多相系統(tǒng) ， 常包括氣相 （ 空氣和水氣 ） 、 液相（ 吸附的水分 ） 和固相 ， 當進行實驗時 ， 這些相的組成和狀態(tài)能夠發(fā)生變化 。 第五節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點 及降解動力學 一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點 （一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點 ? 固體藥物一般分解較慢，需要較長時間和精確的分析方法； ? 固體狀態(tài)的藥物分子相對固定，不象溶液那樣可以自由移動； ? 一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內部分子保護起來，以致表里變化不一。 ? 例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素 G（ 水中溶解度為 1:250），穩(wěn)定性顯著提高。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。 有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物 。 ? 2. 制成微囊或包合物 如維生素 A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高 。 因此 ， 在包裝設計產(chǎn)品試制過程中 ， 要進行 “ 裝樣試驗 ” ， 對各種不同的包裝材料進行認真的選擇 。 ? 橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點不能忽視。 藥用包裝塑料應選用無毒塑料制品 ， 但塑料容器存在透氣性 、 透濕性 、 吸著性問題 。此外，棕色玻璃能阻擋波長小于 470nm的光線透過，光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。 ? 玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應用最多的一類容器。 ? 研究水分對藥物穩(wěn)定性影響時，一般是將樣品放在不同無機鹽的飽和溶液的器皿（密閉）中恒溫一定時間，以獲得不同的環(huán)境濕度，然后測定反映樣品穩(wěn)定性的各項指標，確定水分對樣品穩(wěn)定性的影響。 ? 藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（ CRH%） 的大小。 ? 水是化學反應的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，水解或氧化分解反應就在膜中進行。 依地酸二鈉常用量為 %%。 ? 微量金屬離子對自動氧化反應有顯著的催化作用。 ? 使用抗氧劑時 ， 還應注意主藥是否發(fā)生相互作用 。 ? 有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果 ， 通常稱為協(xié)同劑(synergists)， 如枸櫞酸 、 酒石酸 、 磷酸等 。 生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如 CO2或 N2， 置換其中的氧 。 （ 三 ） 空氣 （ 氧 ） 的影響 ? 大氣中的氧進入制劑的主要途徑 ， 一方面是氧在水中有一定的溶解度；另一方面在藥物容器空間的空氣中 ， 也存在著一定量的氧 。 ? 一般對光敏感的藥物制劑 ， 制備過程中要避光操作 ， 選擇包裝甚為重要 。 ? 光敏感藥物如硝普鈉 、 氯丙嗪 、 異丙嗪 、 核黃素 、 氫化可的松 、強的松 、 葉酸 、 維生素 A、 B、 輔酶 Q 硝苯啶等 。 二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 （ 二 ） 光線的影響 ? 有些藥物分子受輻射 （ 光線 ） 作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應叫光化降解 (photodegradation)， 其速度與系統(tǒng)的溫度無關 。 ? 藥物制劑在制備過程中 ， 需要加熱溶解 、 滅菌等操作 ， 應考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響 ， 制訂合理的工藝條件 。 ? 根據(jù) Van’t Hoff規(guī)則 ， 溫度每升高 10?C， 反應速度約增加 24倍（ 僅為粗略的估計 ） 。生產(chǎn)乙酰水楊酸片時不應使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。 ? 維生素 U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質量則有所提高。如聚氧乙二醇能促進氫化可的松的分解，有效期僅 6個月。 但要注意 ， 表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快 ， 故須通過實驗 ， 正確選用表面活性劑 。 因而存在離子強度對降解速度的影響： lgk = lgko + μlgklgk0 ①線： 相同電荷離子之間的反應，如藥物離子帶負電，并受 OH催化，加入鹽使溶液離子強度增加，則分解反應速度增加； ③線： 如果藥物離子帶負電，而受 H+催化，則離子強度增加，分解反應速度低； ②線： 如果藥物是中性分子，因ZAZB=0， 離子強度增加對分解速度沒有影響。 ? 溶劑對穩(wěn)定性的影響比較復雜，需深入研究。此時在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。為了減少這種催化作用的影響，在實際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應用盡可能低的濃度或選用沒有催化的緩沖系統(tǒng)。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。 （ 二 ） 廣義酸堿催化的影響 ? 根據(jù) BronstedLowry酸堿理論，給出質子的物質叫廣義的酸，接受質子的物質叫廣義的堿。 ? 為了保持藥液的 pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調節(jié)，但使用時要注意廣義酸堿催化的影響。 ? pH調節(jié)劑 常用的是鹽酸與氫氧化鈉。如 嗎啡（ 醌與氫醌） 在pH4以下較為穩(wěn)定，在 。 在較高恒溫下所得到的 pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。 pHm可以通過下式計算 ： pHm = pKw ? lg 1212 +HOHkk 一般是通過實驗求得，方法如下：保持處方中其它成分不變，配制一系列不同 pH的溶液，在較高溫度（恒溫，例如 60?C） 下進行加速實驗。 在此圖上