【正文】 活性劑如豆磷脂和卵磷脂，是制備靜脈注射脂肪乳劑的乳化劑，也是制備脂質微粒制劑的主要輔料。陰離子表面活性劑常用品種有金屬皂和有機胺皂、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等。陽離子表面活性劑常用品種有苯扎溴銨（新潔爾滅）、苯扎氯銨（潔爾滅）、度米芬等。表面活性劑分子結構的共同特點是由親水的極性基團和疏水的非極性基團兩部分組成。常用的方法有：制成可溶性鹽類、更換溶劑或應用潛溶劑、加增溶劑、加助溶劑、改變藥物結構、制成固體分散體、制成環(huán)糊精包合物等。按給藥途徑，劑型可分為經胃腸道給藥劑型如溶液劑、乳劑、合劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑等；非經胃腸道給藥劑型主要包括：注射給藥、呼吸道給藥、腔道給藥、粘膜給藥、皮膚給藥劑型等。 3．劑型的分類將劑型按其形態(tài)分類，包括液體劑型、固體劑型、半固體劑型、氣體劑型等。藥物劑型在很多情況下可以決定或影響藥物的有效性、安全性和穩(wěn)定性。2．劑型的含義和重要性藥物經過加工制成的應用于臨床的適宜形式稱為藥物劑型，簡稱劑型。根據藥品監(jiān)督管理部門制定的標準，將藥物加工制成一定規(guī)格的制品稱為藥物制劑。此外，易氧化藥物的貯存也應盡可能使用低溫庫或冷庫。影響藥物氧化的因素也有很多，如空氣中的氧氣、溶液酸堿性、溫度和受熱時間、金屬離子、光照、添加物的影響等。防止藥物水解的主要方法有：保持藥物干燥狀態(tài)、調節(jié)溶液的酸堿度、控制生產及貯存和使用時的溫度等，應針對不同藥物抓住其易水解的主要環(huán)節(jié)，采取相應的有效措施。其類型主要有：鹵烴、酯類、酰胺類、酰脲類、酰肼類、苷類、肟類、多聚糖類藥物等。 三、藥物的穩(wěn)定性藥物的水解性是涉及藥物穩(wěn)定性的重要化學性質之一。生物大分子對藥物分子立體選擇性的識別和在一定情況下受體發(fā)生變構，以適合與藥物分子結合，往往起主導作用。兩種互補性均要求藥物分子中的各基團和原子的空間排列與受體相互適合。（三）立體因素對藥效的影響特異性藥物對生物大分子的作用部位有專一的親和力，親和力來自相互間結構上的互補性。（二）官能團對藥效的影響藥物的藥理作用主要依賴于分子整體性。二、藥物化學結構與藥效的關系（一） 藥物基本結構對藥效的影響許多類型的藥物都有一定的基本結構，基本結構可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結構的專屬性。如有些藥物在體外試驗具有強烈的活性，但因它的分配系數(shù)太高，不能在脂水相間的隔室內轉運，無法接近作用部位，體內幾乎無效；有些藥物雖易于轉運，但與受體嵌合不良，同樣療效不佳。藥物在產生藥效前必須接近作用部位，然后與作用部位的受體發(fā)生作用。受體為蛋白質、酶、核酸等具有立體結構的生物大分子。完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性小，消化道吸收少，更不易到達腦部。 離于型藥物不易通過細胞膜，弱酸性藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。藥物常以分子型通過生物膜．在膜內的水介質中解離成離子型，再起作用。因此在局麻藥的結構中應具有親脂性部分，也要具有親水性部分，以保持合適的脂水分配系數(shù)，產生較好的局麻作用。由于局麻藥只作用于局部，在穿透局部的神經組織細胞膜時，須有一定的脂溶性才能穿透脂質生物膜，使藥物在局部的濃度較高，并能維持一定的局麻時間。而局部麻醉藥作用于神經末梢，阻滯神經沖動的傳導。、鹵素、硫醚鍵等，一般導致脂溶性增高；引入羥基、羧基、脂氨基等一般導致脂溶性下降。藥物通過脂質的生物膜轉運，則需要具有一定的脂溶性。藥物的理化性質包括溶解度、分配系數(shù)、解離度等。注射給藥可直接進人血液，然后再到達作用部位。特異性藥物的藥理作用與化學結構相互關聯(lián)，并與特定受體的相互作用有關。第四單元 藥物化學基本概念一、藥物產生療效的決定因素根據藥物的作用方式，宏觀上將藥物分為非特異性藥物和特異性藥物兩類。（四）病理狀態(tài)病理狀態(tài)能改變藥物在體內的藥動學，從而影響藥物的作用，用藥時應加以注意。還有少數(shù)過敏體質的人，對某些具有抗原性的藥物產生變態(tài)反應，甚至可誘發(fā)過敏性休克。有少數(shù)人對某些藥物特別敏感，使用較小劑量可產生較強的藥理作用，稱為高敏性。（二）性別婦女在月經期或妊娠期應禁用作用強烈的瀉藥或抗凝血藥；妊娠早期應禁用抗代謝藥、激素等；哺乳期用藥應注意藥物對乳汁分泌及乳兒的影響。兒童對某些藥物特別敏感，易引起藥物的蓄積性中毒。二、機體方面的因素（一）年齡和體重老年人由于肝、腎等重要器官的功能逐漸減退，對藥物的代謝和排泄能力亦減退，使各種藥物的血漿半衰期有不同程度的延長，用藥劑量一般為成年人劑量的3/4。反之酸性尿液可加速堿性藥物排泄而減慢酸性藥物排泄。（2）影響非微粒體酶 有些藥物通過影響非微粒體酶活性而改變受此酶代謝的藥物的生物轉化。4．與血漿蛋白結合的競爭許多藥物能與血漿蛋白產生可逆性結合，與蛋白親和力高的藥物可將另一個親和力低的藥物置換出來，使后者的游離藥物增多，藥理作用增強。（3）影響胃排空和腸蠕動 如抗膽堿藥能延緩胃腸排空及減慢腸蠕動，可使藥物吸收減慢，也可使部分在胃腸道破壞的左旋多巴吸收量大大減少。3. 影響藥物的吸收（1）改變胃腸道pH 很多弱酸性或弱堿性藥物在胃腸道經簡單擴散而吸收，周圍環(huán)境的pH可影響藥物的解離度而影響藥物的吸收。（3）生化性拮抗 如一種藥物誘導肝微粒體酶，使另一種藥物代謝加速、效應降低。（1）藥物性拮抗 另一藥物與特異性受體結合，阻止激動劑與受體結合。1．協(xié)同作用聯(lián)合用藥后產生的效應是藥物分別作用的代數(shù)和或大于它們個別效應的代數(shù)和。（六）藥物相互作用臨床常聯(lián)合應用兩種或兩種以上藥物，除達到多種治療目的外，都是利用藥物間的協(xié)同作用以增加療效或利用拮抗作用以減少不良反應。此時需加大劑量才能有效。成癮性則與習慣性不同，中斷給藥會出現(xiàn)戒斷癥狀。少數(shù)藥物連續(xù)應用一段時間后，病人會對藥物產生病態(tài)的信賴性，可分為習慣性和成癮性。半衰期短的藥物給藥次數(shù)要相應增加；對毒性大或消除慢的藥物常規(guī)定每日用量和療程；在肝、腎功能低下時為防止積蓄中毒，應減少用藥劑量或減少給藥次數(shù)。在一般情況下，飯前服藥吸收較好，且發(fā)揮作用較快；飯后服吸收較慢，顯效也較慢；有刺激性的藥物宜飯后服用，可減少對胃腸道的刺激作用；驅腸蟲藥宜在空腹服用，以便迅速入腸，并保持較高濃度；催眠藥宜在睡前服用。2．給藥的時間和次數(shù) 給藥的時間有時影響藥物療效。 不同的給藥途徑導致藥物不同的吸收速度。但超過一定范圍，劑量不斷增加、血藥濃度繼續(xù)升高，則會引起毒性反應。同一藥物的劑型相同，但所用賦形劑不同，亦可影響藥物的療效。（二）藥物的劑型藥物的劑型或所用賦形劑不同可影響藥物吸收及消除。第三單元 影響藥物作用的因素一、藥物方面的因素（一）藥物的化學結構藥物的特異性化學結構與藥理作用關系極為密切。Vd的大小與血藥濃度有關，血藥濃度越高，Vd越小。按零級動力學消除的藥物，其t1/2可隨著藥物的血漿濃度而有所改變。它是反映藥物消除速率的參數(shù)。藥物制劑的生物利用度是指藥物口服或肌注時的藥時曲線下面積（AUC）與該藥靜注后的AUC的比值，稱為絕對生物利用度；若與另一經非血管途徑給藥后的標準劑型的AUC相比，則稱相對生物利用度。（三）常用的藥動學參數(shù)及其意義1．生物利用度生物利用度又稱生物有效度，是指藥物被機體吸收利用的程度。房室的劃分主要與器官血流量、膜的通透性、藥物與組織親和力等因素有關。不同給藥途徑的潛伏期、藥峰濃度、藥峰時間、藥效持續(xù)時間均有明顯差別。殘留期長的藥物，多次反復用藥易引起蓄積中毒。持續(xù)期是指藥物維持有效濃度的時間，其長短與藥物的吸收及消除速率有關。靜注給藥時一般無潛伏期。非靜注給藥的體內過程一般分為三個時期：潛伏期、持續(xù)期及殘留期（圖21）。有些脂溶性大的藥物隨膽汁排入腸腔后又被腸道重吸收，便形成肝腸循環(huán)；還有些藥物可從乳腺、腸液、唾液、淚或汗中排泄。（四）排泄藥物以原形或代謝產物的形式通過不同途徑排出體外的過程稱為排泄。能提高肝藥酶活性的藥物稱為藥酶誘導劑；能抑制肝藥酶活性的藥物稱為藥酶抑制劑。藥物的生物轉化有賴于酶的催化。（三）生物轉化生物轉化也稱藥物代謝，是指藥物在體內發(fā)生的化學變化。一個理想的藥物應該能夠選擇性地分布到需要發(fā)揮療效的作用部位（靶器官），并在必要的時間內維持一定的濃度，盡量少向其他無關的部位分布，以保證藥效的高度發(fā)揮和安全。大多數(shù)藥物在體內的分布是不均勻的，這主要取決于藥物與血漿蛋白的結合率、各器官的血流量、藥物與組織的親和力、體液pH和藥物的理化性質以及血腦屏障等因素。油與脂肪等食物可促進脂溶性藥物的吸收。（3）吸收環(huán)境 胃的排空快慢、腸蠕動的快慢、胃內容物的多少和性質都可影響口服藥物的吸收。（2）首過效應 又稱第一關卡效應。氣體、揮發(fā)性的液體或分散在空氣中的固體藥物，可通過吸入給藥途徑穿過肺泡壁被迅速吸收。在胃腸道易被破壞和迅速在肝中代謝的藥物，可以用這兩種途徑給藥。舌下給藥或直腸給藥，分別通過口腔、直腸和結腸粘膜吸收。吸收方式除簡單擴散外，還有易化擴散、主動轉運等?！?，弱酸性藥可以從胃中吸收，但因胃內吸收表面積較少，且藥物在胃滯留時間較短，所以許多藥物在胃內的吸收量很少。1．消化道吸收藥物口服后，主要通過被動轉運從胃腸道粘膜吸收。除直接靜脈注射外，一般的給藥途徑都存在吸收過程。二、藥物的體內過程藥物在體內的吸收、分布及排泄過程稱為藥物轉運；代謝變化的過程稱為生物轉化；代謝和排泄合稱為消除。3．膜動轉運膜動轉運是指大分子物質的轉運都伴有膜的運動，膜動轉運又分為兩種情況：（1）胞飲 又名入胞，某些液態(tài)蛋白質或大分子物質可通過由生物膜內陷形成的小胞吞噬而進入細胞內。主動轉運需要消耗能量，并借助一種特異性載體蛋白，如Na+，K+—ATP酶（鈉泵）、質子泵（氫泵）和兒茶酚胺再攝取過程中的胺泵等。相對分子質量小于100、不帶電荷的極性小分子，如水、尿素等水溶性小分子藥物以及氧氣、二氧化碳等氣體分子均可通過水溶擴散跨膜轉運。（3）濾過 即水溶性擴散，是指有外力促進的擴散，如腎小球的濾過。（2）易化擴散 也稱為載體轉運，是指擴散需借助膜中特異性蛋白質—通透酶進行，借助通透酶完成分子或離子順著降低它們濃度梯度或電化學梯度方向的擴散轉運，屬不耗能的轉運過程。藥物脂溶性愈大，擴散愈快。被動轉運包括簡單擴散、易化擴散和濾過。被動轉運既不消耗能量，又無飽和性。由于生物膜脂質雙分子層的內部是疏水的，帶電荷的物質（離子）極難通過。常用數(shù)學方程式或藥動學參數(shù)來描述在上述過程中藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。激動藥和拮抗藥兩藥合用時的效應取決于兩者的濃度和親和力。拮抗藥本身不引起受體激動效應，卻占據一定量受體則可阻斷激動藥的作用。（2）拮抗藥 拮抗藥與激動藥一樣對受體都有親和力，激動藥有較高的內在活性α=，可引起生物效應。根據親合力和內在活性的大小不同，激動藥可分為兩類：①完全激動藥 它具有很大的親合力和內在活性。（1）激動藥 是指既有親合力又有內在活性的藥物。6．作用于受體的藥物分類 藥物與受體結合引起生物效需具備兩個條件，即親和力和內在活性。4．藥物與受體的結合 藥物與受體結合多數(shù)是通過氫鍵、離子鍵或分子間引力（范德華力），結合不甚牢固，容易解離，系可逆性結合，作用時間較短；少數(shù)藥物以共價鍵結合，比較牢固，不易解離，故作用持久。各種受體在體內有其特定的分布部位和功能。（4）可逆性 配體與受體結合是可逆的。（2）特異性 特定的受體只能與它的特定配體結合，產生特定的生理效應。該部位的立體構象具有嚴格的立體專一性，因而選擇性強。能與受體特異性結合的物質稱為配體，如神經遞質、激素、自體活性物質（如組胺等）和化學結構與之類似的藥物。如：參與或干擾細胞代謝、影響酶的活性、影響生物膜及離子通道、改變體內活性物質的釋放、與機體組織上的特殊受體結合而發(fā)揮藥理作用等。四、藥物的作用機制（一）非特異性藥物作用機制有的藥物，其某種理化性質（如濃度、解離度、溶解度、表面張力等）是需借助滲透壓作用、脂溶作用或絡合作用等改變細胞周圍理化條件而發(fā)揮藥效的，與藥物化學結構關系不大。此值愈大，說明此藥物毒性愈小，臨床用藥愈安全。（10）半數(shù)有效量（ED50） 使半數(shù)實驗動物出現(xiàn)療效的劑量。此范圍愈大，用藥愈安全，反之則易引起中毒。中毒量和致死量在臨床上不能應用。（6）最小中毒量 開始引起