【正文】 物膜及離子通道、改變體內(nèi)活性物質(zhì)的釋放、與機(jī)體組織上的特殊受體結(jié)合而發(fā)揮藥理作用等。（三）受體理論1．受體和配體的概念 受體是存在于細(xì)胞膜上、胞漿內(nèi)或細(xì)胞核內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)，可特異地與某些藥物或體內(nèi)生物活性物質(zhì)結(jié)合，并能識(shí)別、傳遞信息，產(chǎn)生特定的生物效應(yīng)。能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)（如組胺等）和化學(xué)結(jié)構(gòu)與之類似的藥物。受體上能準(zhǔn)確識(shí)別并特異在與某些立體特異性配體結(jié)合的特定部位稱為受點(diǎn)。該部位的立體構(gòu)象具有嚴(yán)格的立體專一性，因而選擇性強(qiáng)。2．受體的特性 （1）敏感性 受體只需要與極低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)。（2）特異性 特定的受體只能與它的特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。（3）飽和性 受體的數(shù)目有限，它決定了藥物可出現(xiàn)最大效應(yīng)和競爭性拮抗作用。（4）可逆性 配體與受體結(jié)合是可逆的。3．受體的類型 目前已知的受體種類較多，依據(jù)其存在部位可歸納為：細(xì)胞膜受體，如乙酰膽堿、腎上腺素、多巴胺、組胺、胰島素等物質(zhì)的受體和細(xì)胞漿受體，如腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等物質(zhì)的受體。各種受體在體內(nèi)有其特定的分布部位和功能。有些細(xì)胞可同時(shí)存在幾種受體，如心肌細(xì)胞上存在膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體等。4．藥物與受體的結(jié)合 藥物與受體結(jié)合多數(shù)是通過氫鍵、離子鍵或分子間引力（范德華力），結(jié)合不甚牢固，容易解離，系可逆性結(jié)合，作用時(shí)間較短；少數(shù)藥物以共價(jià)鍵結(jié)合，比較牢固，不易解離，故作用持久。5．親和力和內(nèi)在活性 親和力是指藥物與受體結(jié)合的能力，親和力大則結(jié)合的受體多，親和力小則結(jié)合的少；內(nèi)在活性是指藥物與受體結(jié)合時(shí)能激動(dòng)受體的能力，藥物具有內(nèi)在活性才能激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)。6．作用于受體的藥物分類 藥物與受體結(jié)合引起生物效需具備兩個(gè)條件，即親和力和內(nèi)在活性。根據(jù)上述理論，可將與受體相互作用的藥物分為激動(dòng)藥與拮抗藥兩類。（1）激動(dòng)藥 是指既有親合力又有內(nèi)在活性的藥物。它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。根據(jù)親合力和內(nèi)在活性的大小不同，激動(dòng)藥可分為兩類：①完全激動(dòng)藥 它具有很大的親合力和內(nèi)在活性。②部分激動(dòng)藥 它具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)，即使?jié)舛仍黾右膊荒苓_(dá)到完全激動(dòng)藥那樣的最大效應(yīng)，但卻因占據(jù)受體而能拮抗完全激動(dòng)藥的部分生理效應(yīng)。（2）拮抗藥 拮抗藥與激動(dòng)藥一樣對(duì)受體都有親和力，激動(dòng)藥有較高的內(nèi)在活性α=，可引起生物效應(yīng)。而拮抗藥的內(nèi)在活性α=0，結(jié)合后本身不產(chǎn)生生物效應(yīng)，致使激動(dòng)藥不能發(fā)揮生物效應(yīng)。拮抗藥本身不引起受體激動(dòng)效應(yīng)，卻占據(jù)一定量受體則可阻斷激動(dòng)藥的作用。根據(jù)它們與受體結(jié)合是否可逆分為競爭性和非競爭性拮抗藥。激動(dòng)藥和拮抗藥兩藥合用時(shí)的效應(yīng)取決于兩者的濃度和親和力。第二單元 藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念藥物代謝動(dòng)力學(xué)，簡稱藥動(dòng)學(xué)，是研究機(jī)體對(duì)藥物的處置過程及規(guī)律，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動(dòng)態(tài)變化。常用數(shù)學(xué)方程式或藥動(dòng)學(xué)參數(shù)來描述在上述過程中藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。 一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1．被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是指藥物根據(jù)膜兩側(cè)的濃度差從濃度高的一側(cè)向濃度低的對(duì)側(cè)進(jìn)行的擴(kuò)散性轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。由于生物膜脂質(zhì)雙分子層的內(nèi)部是疏水的，帶電荷的物質(zhì)（離子）極難通過。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度不僅與膜兩側(cè)藥物的濃度差（濃度梯度）成正比，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)：分子量小的（200以下），脂溶性大的（油水分布系數(shù)大的），極性小的藥物較易通過。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)既不消耗能量，又無飽和性。以這種方式（除易化擴(kuò)散外）轉(zhuǎn)運(yùn)的各藥物之間無競爭性抑制現(xiàn)象，當(dāng)膜的兩側(cè)藥物濃度達(dá)到平衡狀態(tài)時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)即停止。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括簡單擴(kuò)散、易化擴(kuò)散和濾過。（1）簡單擴(kuò)散 又稱脂溶性擴(kuò)散，是指脂溶性藥物溶于膜的脂質(zhì)層而完成的擴(kuò)散過程。藥物脂溶性愈大，擴(kuò)散愈快。大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式屬簡單擴(kuò)散，其擴(kuò)散速率與藥物的擴(kuò)散常數(shù)、膜的面積以及藥物的濃度梯度成正比；而與膜的厚度成反比。（2）易化擴(kuò)散 也稱為載體轉(zhuǎn)運(yùn)，是指擴(kuò)散需借助膜中特異性蛋白質(zhì)—通透酶進(jìn)行，借助通透酶完成分子或離子順著降低它們濃度梯度或電化學(xué)梯度方向的擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)，屬不耗能的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。它有兩種擴(kuò)散方式：一種是通過細(xì)胞膜中某些特異性蛋白質(zhì)——通透酶的幫助，將分子或離子向著降低它們的濃度梯度或電化學(xué)梯度的方向擴(kuò)散；另一種是膜上存在多種離子通道蛋白，可分別選擇性地與Na+、K+、Ca2+結(jié)合，形成通道，允許相應(yīng)的離子迅速地順著濃度差或電化學(xué)梯度移動(dòng)。（3）濾過 即水溶性擴(kuò)散，是指有外力促進(jìn)的擴(kuò)散，如腎小球的濾過。其相對(duì)擴(kuò)散率與該物質(zhì)在膜兩側(cè)的濃度差成正比。相對(duì)分子質(zhì)量小于100、不帶電荷的極性小分子，如水、尿素等水溶性小分子藥物以及氧氣、二氧化碳等氣體分子均可通過水溶擴(kuò)散跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。2．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是指藥物靠細(xì)胞膜中特異性蛋白載體，由低濃度或低電位差的一側(cè)向較高側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要消耗能量，并借助一種特異性載體蛋白，如Na+，K+—ATP酶（鈉泵）、質(zhì)子泵（氫泵）和兒茶酚胺再攝取過程中的胺泵等。轉(zhuǎn)運(yùn)能力有一定的限度，即轉(zhuǎn)運(yùn)過程可有飽和現(xiàn)象；由同一個(gè)載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩個(gè)藥物可出現(xiàn)競爭性抑制作用；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還有選擇性，即載體對(duì)藥物有特異特性。3．膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是指大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)都伴有膜的運(yùn)動(dòng)，膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)又分為兩種情況：（1）胞飲 又名入胞，某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)可通過由生物膜內(nèi)陷形成的小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。（2）胞吐 又名出胞，某些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌物及遞質(zhì)的釋放等。二、藥物的體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)；代謝變化的過程稱為生物轉(zhuǎn)化；代謝和排泄合稱為消除。 （一）吸收吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。除直接靜脈注射外，一般的給藥途徑都存在吸收過程。藥物吸收的快慢和多少與藥物的給藥途徑、理化性質(zhì)、吸收環(huán)境等有關(guān)。1．消化道吸收藥物口服后，主要通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)從胃腸道粘膜吸收。藥物相對(duì)分子質(zhì)量愈小、脂溶性愈大或非解離型比例越大，越易吸收?！?，弱酸性藥可以從胃中吸收，但因胃內(nèi)吸收表面積較少，且藥物在胃滯留時(shí)間較短，所以許多藥物在胃內(nèi)的吸收量很少?？诜盏闹饕课皇切∧c，對(duì)弱酸及弱堿藥均易溶解吸收。吸收方式除簡單擴(kuò)散外，還有易化擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)等。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過門靜脈進(jìn)入肝臟，再進(jìn)入血液循環(huán)。舌下給藥或直腸給藥，分別通過口腔、直腸和結(jié)腸粘膜吸收。兩者吸收表面積雖小，但血流供應(yīng)豐富，藥物可迅速吸收到血流循環(huán)，而不必首先通過肝臟。在胃腸道易被破壞和迅速在肝中代謝的藥物，可以用這兩種途徑給藥。2．胃腸道外給藥的吸收皮下或肌內(nèi)注射的藥物主要以簡單擴(kuò)散形式通過毛細(xì)血管和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)。氣體、揮發(fā)性的液體或分散在空氣中的固體藥物，可通過吸入給藥途徑穿過肺泡壁被迅速吸收。3．影響藥物吸收的因素（1）藥物的理化性質(zhì) 在水和有機(jī)溶劑中均不溶的物質(zhì)一般很難被吸收。（2）首過效應(yīng) 又稱第一關(guān)卡效應(yīng)?？诜幬镌谖改c道吸收后，經(jīng)門靜脈到肝臟，有些藥物在通過腸粘膜及肝臟時(shí)極易代謝滅活。（3）吸收環(huán)境 胃的排空快慢、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)都可影響口服藥物的吸收。排空快、蠕動(dòng)增加或腸內(nèi)容物多，可阻礙藥物與吸收部位的接觸，使吸收減慢，吸收減少。油與脂肪等食物可促進(jìn)脂溶性藥物的吸收。（二）分布分布是指藥物從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到各組織器官的過程。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，這主要取決于藥物與血漿蛋白的結(jié)合率、各器官的血流量、藥物與組織的親和力、體液pH和藥物的理化性質(zhì)以及血腦屏障等因素。藥物的體內(nèi)分布不僅影響藥物的貯存及消除速率，也影響藥效和毒性。一個(gè)理想的藥物應(yīng)該能夠選擇性地分布到需要發(fā)揮療效的作用部位（靶器官），并在必要的時(shí)間內(nèi)維持一定的濃度，盡量少向其他無關(guān)的部位分布，以保證藥效的高度發(fā)揮和安全。影響藥物在體內(nèi)分布的因素很多，包括藥物與血漿蛋白的結(jié)合率、各器官的血流量、藥物與組織的親和力、血腦屏障以及體液pH和藥物的理化性質(zhì)等。（三）生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化也稱藥物代謝，是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。大多數(shù)藥物主要在肝臟經(jīng)藥物代謝酶（簡稱藥酶）催化，部分藥物亦可在其他組織被有關(guān)酶催化，發(fā)生化學(xué)變化，多數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后失去藥理活性，稱為滅活；少數(shù)由無活性藥物轉(zhuǎn)化為有活性藥物或者由活性弱的藥物變?yōu)榛钚詮?qiáng)的藥物，稱為活化。藥物的生物轉(zhuǎn)化有賴于酶的催化。藥物對(duì)藥酶會(huì)產(chǎn)生影響，許多藥物或其他化合物可改變肝藥酶的活性。能提高肝藥酶活性的藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑；能抑制肝藥酶活性的藥物稱為藥酶抑制劑。藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑與其他藥物同用時(shí)，可使同用的藥物代謝速度改變，引起藥效減弱或增強(qiáng)，應(yīng)引起臨床關(guān)注。（四）排泄藥物以原形或代謝產(chǎn)物的形式通過不同途徑排出體外的過程稱為排泄。揮發(fā)性藥物及氣體可從呼吸道排出；非揮發(fā)性藥物則主要由腎臟排泄，當(dāng)排泄機(jī)制相同的兩種藥物合并用藥時(shí)，可發(fā)生競爭性抑制；有些藥物經(jīng)肝臟排入膽汁，由膽汁流入腸腔，然后隨糞便排出。有些脂溶性大的藥物隨膽汁排入腸腔后又被腸道重吸收，便形成肝腸循環(huán)；還有些藥物可從乳腺、腸液、唾液、淚或汗中排泄。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一些基本概念（一）血藥濃度—時(shí)間曲線以時(shí)間作橫坐標(biāo)，以血藥濃度作縱坐標(biāo)，可繪出藥物濃度—時(shí)間曲線，簡稱藥時(shí)曲線，通過曲線可定量分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。非靜注給藥的體內(nèi)過程一般分為三個(gè)時(shí)期：潛伏期、持續(xù)期及殘留期（圖21）。潛伏期是從用藥開始到出現(xiàn)療效的時(shí)間，主要反映藥物的吸收和分布過程。靜注給藥時(shí)一般無潛伏期。藥峰時(shí)間是指從用藥開始到達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間，藥峰濃度與藥物劑量成正比。持續(xù)期是指藥物維持有效濃度的時(shí)間，其長短與藥物的吸收及消除速率有關(guān)。殘留期是指體內(nèi)藥物濃度從降到有效濃度以下開始，到從體內(nèi)完全消除所經(jīng)歷的時(shí)間，殘留期反映藥物在體內(nèi)的儲(chǔ)存。殘留期長的藥物，多次反復(fù)用藥易引起蓄積中毒。高峰持續(xù)期潛伏期血藥濃度時(shí)間有效濃度殘留期圖21 非血管途徑給藥的藥時(shí)曲線同一藥物在不同給藥途徑時(shí)的藥時(shí)曲線不相同。不同給藥途徑的潛伏期、藥峰濃度、藥峰時(shí)間、藥效持續(xù)時(shí)間均有明顯差別。（二）房室模型房室模型是便于運(yùn)用藥動(dòng)學(xué)分析藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的數(shù)學(xué)模型。房室的劃分主要與器官血流量、膜的通透性、藥物與組織親和力等因素有關(guān)。常用的房室模型有單室、雙室模型。（三）常用的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義1．生物利用度生物利用度又稱生物有效度，是指藥物被機(jī)體吸收利用的程度。藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦形劑的差異以及生產(chǎn)工藝的不同均可影響藥物的生物利用度。藥物制劑的生物利用度是指藥物口服或肌注時(shí)的藥時(shí)曲線下面積（AUC）與該藥靜注后的AUC的比值，稱為絕對(duì)生物利用度；若與另一經(jīng)非血管途徑給藥后的標(biāo)準(zhǔn)劑型的AUC相比，則稱相對(duì)生物利用度。2．血漿半衰期血漿半衰期是指血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。它是反映藥物消除速率的參數(shù)。絕大多數(shù)藥物的消除是一級(jí)動(dòng)力學(xué)，因此其半衰期是固定的數(shù)值，不因血漿藥物濃度高低不同而改變。按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，其t1/2可隨著藥物的血漿濃度而有所改變。3．表觀分布容積（Vd或V）表觀分布容積是指假定藥物均勻分布于機(jī)體所需要的理論容積，即藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。Vd的大小與血藥濃度有關(guān)，血藥濃度越高，Vd越小。 4．清除率清除率是指單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除。第三單元 影響藥物作用的因素一、藥物方面的因素（一）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的特異性化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用關(guān)系極為密切。一般化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物作用相似，但有時(shí)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式雖相同，其不同的光學(xué)異構(gòu)體藥理作用或作用強(qiáng)度卻不同。（二）藥物的劑型藥物的劑型或所用賦形劑不同可影響藥物吸收及消除。同一藥物劑型不同，可適用于不同的給藥途徑，其作用的快慢、強(qiáng)弱、時(shí)間及不良反應(yīng)均有所不同。同一藥物的劑型相同，但所用賦形劑不同，亦可影響藥物的療效。（三）藥物的劑量劑量的大小可決定藥物在體內(nèi)的濃度，因而在一定范圍內(nèi)，劑量越大，血藥濃度越高，作用也越強(qiáng)。但超過一定范圍，劑量不斷增加、血藥濃度繼續(xù)升高，則會(huì)引起毒性反應(yīng)。（四）給藥方法1．給藥途徑 給藥途徑不同可直接影響藥物作用的快慢和強(qiáng)弱，有時(shí)甚至可改變藥物作用的性質(zhì)。 不同的給藥途徑導(dǎo)致藥物不同的吸收速度。按吸收作用從快到慢，給藥方式的順序依次為靜脈注射＞吸入＞舌下給藥＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞口服＞直腸＞皮膚給藥。2．給藥的時(shí)間和次數(shù) 給藥的時(shí)間有時(shí)影響藥物療效。何時(shí)給藥應(yīng)考慮：①根據(jù)病情需要和藥物特點(diǎn)而定。在一般情況下，飯前服藥吸收較好，且發(fā)揮作用較快；飯后服吸收較慢，顯效也較慢；有刺激性的藥物宜飯后服用，可減少對(duì)胃腸道的刺激作用；驅(qū)腸蟲藥宜在空腹服用，以便迅速入腸，并保持較高濃度；催眠藥宜在睡前服用。②根據(jù)藥物在體內(nèi)的消除速率而定。半衰期短的藥物給藥次數(shù)要相應(yīng)增加；對(duì)毒性大或消除慢的藥物常規(guī)定每日用量和療程；在肝、腎功能低下時(shí)為防止積蓄中毒，應(yīng)減少用藥劑量或減少給藥次數(shù)。 （五）反復(fù)用藥在連續(xù)用藥一段時(shí)間后，藥效逐漸減弱，需加大藥物劑量才能出現(xiàn)療效，稱為耐受性，這種耐受性在停藥一段時(shí)間后，機(jī)體又可恢復(fù)原有的敏感性。少數(shù)藥物連續(xù)應(yīng)用一段時(shí)間后，病人會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生病態(tài)的信賴性，可分為習(xí)慣性和成癮性。習(xí)慣性是指精神上對(duì)藥物產(chǎn)生信賴性，中斷給藥會(huì)出現(xiàn)主觀不適感覺。成癮性則與習(xí)慣性不同，中斷給藥會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀。在化學(xué)治療中，存在著病原體對(duì)藥物的抗藥性問題，主要是由于病原體通過基因變異而產(chǎn)生抗藥性。此時(shí)需加大劑量才能有效。醫(yī)生用藥時(shí)要注意防止抗藥性的發(fā)生和傳播。（六）藥物相互作用臨床常聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上藥物，除達(dá)到多種治療目的外，都是利用藥物間的協(xié)同作用以增加療效或利用拮抗作用以減少不良反應(yīng)。不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥往往由于藥物間的相互作用而使療效降低或出現(xiàn)毒性反應(yīng)，故應(yīng)加以注意。1．協(xié)同作用聯(lián)合用藥后產(chǎn)生的效應(yīng)是藥物分別作用的代數(shù)和或大于它們個(gè)別效應(yīng)的代