【正文】 物膜及離子通道、改變體內(nèi)活性物質(zhì)的釋放、與機體組織上的特殊受體結(jié)合而發(fā)揮藥理作用等。（三）受體理論1．受體和配體的概念 受體是存在于細(xì)胞膜上、胞漿內(nèi)或細(xì)胞核內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)，可特異地與某些藥物或體內(nèi)生物活性物質(zhì)結(jié)合，并能識別、傳遞信息，產(chǎn)生特定的生物效應(yīng)。能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)（如組胺等）和化學(xué)結(jié)構(gòu)與之類似的藥物。受體上能準(zhǔn)確識別并特異在與某些立體特異性配體結(jié)合的特定部位稱為受點。該部位的立體構(gòu)象具有嚴(yán)格的立體專一性，因而選擇性強。2．受體的特性 （1）敏感性 受體只需要與極低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)。（2）特異性 特定的受體只能與它的特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。（3）飽和性 受體的數(shù)目有限，它決定了藥物可出現(xiàn)最大效應(yīng)和競爭性拮抗作用。（4）可逆性 配體與受體結(jié)合是可逆的。3．受體的類型 目前已知的受體種類較多，依據(jù)其存在部位可歸納為：細(xì)胞膜受體，如乙酰膽堿、腎上腺素、多巴胺、組胺、胰島素等物質(zhì)的受體和細(xì)胞漿受體，如腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等物質(zhì)的受體。各種受體在體內(nèi)有其特定的分布部位和功能。有些細(xì)胞可同時存在幾種受體，如心肌細(xì)胞上存在膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體等。4．藥物與受體的結(jié)合 藥物與受體結(jié)合多數(shù)是通過氫鍵、離子鍵或分子間引力（范德華力），結(jié)合不甚牢固，容易解離，系可逆性結(jié)合，作用時間較短；少數(shù)藥物以共價鍵結(jié)合，比較牢固，不易解離，故作用持久。5．親和力和內(nèi)在活性 親和力是指藥物與受體結(jié)合的能力，親和力大則結(jié)合的受體多，親和力小則結(jié)合的少；內(nèi)在活性是指藥物與受體結(jié)合時能激動受體的能力，藥物具有內(nèi)在活性才能激動受體產(chǎn)生效應(yīng)。6．作用于受體的藥物分類 藥物與受體結(jié)合引起生物效需具備兩個條件，即親和力和內(nèi)在活性。根據(jù)上述理論，可將與受體相互作用的藥物分為激動藥與拮抗藥兩類。（1）激動藥 是指既有親合力又有內(nèi)在活性的藥物。它們能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。根據(jù)親合力和內(nèi)在活性的大小不同，激動藥可分為兩類：①完全激動藥 它具有很大的親合力和內(nèi)在活性。②部分激動藥 它具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)，即使?jié)舛仍黾右膊荒苓_到完全激動藥那樣的最大效應(yīng)，但卻因占據(jù)受體而能拮抗完全激動藥的部分生理效應(yīng)。（2）拮抗藥 拮抗藥與激動藥一樣對受體都有親和力，激動藥有較高的內(nèi)在活性α=，可引起生物效應(yīng)。而拮抗藥的內(nèi)在活性α=0，結(jié)合后本身不產(chǎn)生生物效應(yīng)，致使激動藥不能發(fā)揮生物效應(yīng)。拮抗藥本身不引起受體激動效應(yīng)，卻占據(jù)一定量受體則可阻斷激動藥的作用。根據(jù)它們與受體結(jié)合是否可逆分為競爭性和非競爭性拮抗藥。激動藥和拮抗藥兩藥合用時的效應(yīng)取決于兩者的濃度和親和力。第二單元 藥物代謝動力學(xué)基本概念藥物代謝動力學(xué)，簡稱藥動學(xué)，是研究機體對藥物的處置過程及規(guī)律，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化。常用數(shù)學(xué)方程式或藥動學(xué)參數(shù)來描述在上述過程中藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。 一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運1．被動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運是指藥物根據(jù)膜兩側(cè)的濃度差從濃度高的一側(cè)向濃度低的對側(cè)進行的擴散性轉(zhuǎn)運，又稱順梯度轉(zhuǎn)運。由于生物膜脂質(zhì)雙分子層的內(nèi)部是疏水的，帶電荷的物質(zhì)（離子）極難通過。藥物轉(zhuǎn)運的速度不僅與膜兩側(cè)藥物的濃度差（濃度梯度）成正比，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)：分子量小的（200以下），脂溶性大的（油水分布系數(shù)大的），極性小的藥物較易通過。被動轉(zhuǎn)運既不消耗能量，又無飽和性。以這種方式（除易化擴散外）轉(zhuǎn)運的各藥物之間無競爭性抑制現(xiàn)象，當(dāng)膜的兩側(cè)藥物濃度達到平衡狀態(tài)時，轉(zhuǎn)運即停止。被動轉(zhuǎn)運包括簡單擴散、易化擴散和濾過。（1）簡單擴散 又稱脂溶性擴散，是指脂溶性藥物溶于膜的脂質(zhì)層而完成的擴散過程。藥物脂溶性愈大，擴散愈快。大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式屬簡單擴散，其擴散速率與藥物的擴散常數(shù)、膜的面積以及藥物的濃度梯度成正比；而與膜的厚度成反比。（2）易化擴散 也稱為載體轉(zhuǎn)運，是指擴散需借助膜中特異性蛋白質(zhì)—通透酶進行，借助通透酶完成分子或離子順著降低它們濃度梯度或電化學(xué)梯度方向的擴散轉(zhuǎn)運，屬不耗能的轉(zhuǎn)運過程。它有兩種擴散方式：一種是通過細(xì)胞膜中某些特異性蛋白質(zhì)——通透酶的幫助，將分子或離子向著降低它們的濃度梯度或電化學(xué)梯度的方向擴散；另一種是膜上存在多種離子通道蛋白，可分別選擇性地與Na+、K+、Ca2+結(jié)合，形成通道，允許相應(yīng)的離子迅速地順著濃度差或電化學(xué)梯度移動。（3）濾過 即水溶性擴散，是指有外力促進的擴散，如腎小球的濾過。其相對擴散率與該物質(zhì)在膜兩側(cè)的濃度差成正比。相對分子質(zhì)量小于100、不帶電荷的極性小分子，如水、尿素等水溶性小分子藥物以及氧氣、二氧化碳等氣體分子均可通過水溶擴散跨膜轉(zhuǎn)運。2．主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運是指藥物靠細(xì)胞膜中特異性蛋白載體，由低濃度或低電位差的一側(cè)向較高側(cè)轉(zhuǎn)運的過程，又稱逆流轉(zhuǎn)運。主動轉(zhuǎn)運需要消耗能量，并借助一種特異性載體蛋白，如Na+，K+—ATP酶（鈉泵）、質(zhì)子泵（氫泵）和兒茶酚胺再攝取過程中的胺泵等。轉(zhuǎn)運能力有一定的限度，即轉(zhuǎn)運過程可有飽和現(xiàn)象；由同一個載體轉(zhuǎn)運的兩個藥物可出現(xiàn)競爭性抑制作用；主動轉(zhuǎn)運還有選擇性，即載體對藥物有特異特性。3．膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運是指大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運都伴有膜的運動，膜動轉(zhuǎn)運又分為兩種情況：（1）胞飲 又名入胞，某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)可通過由生物膜內(nèi)陷形成的小胞吞噬而進入細(xì)胞內(nèi)。（2）胞吐 又名出胞，某些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外，如腺體分泌物及遞質(zhì)的釋放等。二、藥物的體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程稱為藥物轉(zhuǎn)運；代謝變化的過程稱為生物轉(zhuǎn)化；代謝和排泄合稱為消除。 （一）吸收吸收是指藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程。除直接靜脈注射外，一般的給藥途徑都存在吸收過程。藥物吸收的快慢和多少與藥物的給藥途徑、理化性質(zhì)、吸收環(huán)境等有關(guān)。1．消化道吸收藥物口服后，主要通過被動轉(zhuǎn)運從胃腸道粘膜吸收。藥物相對分子質(zhì)量愈小、脂溶性愈大或非解離型比例越大，越易吸收?！?，弱酸性藥可以從胃中吸收，但因胃內(nèi)吸收表面積較少，且藥物在胃滯留時間較短，所以許多藥物在胃內(nèi)的吸收量很少?？诜盏闹饕课皇切∧c，對弱酸及弱堿藥均易溶解吸收。吸收方式除簡單擴散外，還有易化擴散、主動轉(zhuǎn)運等。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過門靜脈進入肝臟，再進入血液循環(huán)。舌下給藥或直腸給藥，分別通過口腔、直腸和結(jié)腸粘膜吸收。兩者吸收表面積雖小，但血流供應(yīng)豐富，藥物可迅速吸收到血流循環(huán)，而不必首先通過肝臟。在胃腸道易被破壞和迅速在肝中代謝的藥物，可以用這兩種途徑給藥。2．胃腸道外給藥的吸收皮下或肌內(nèi)注射的藥物主要以簡單擴散形式通過毛細(xì)血管和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞進入血液循環(huán)。氣體、揮發(fā)性的液體或分散在空氣中的固體藥物，可通過吸入給藥途徑穿過肺泡壁被迅速吸收。3．影響藥物吸收的因素（1）藥物的理化性質(zhì) 在水和有機溶劑中均不溶的物質(zhì)一般很難被吸收。（2）首過效應(yīng) 又稱第一關(guān)卡效應(yīng)?？诜幬镌谖改c道吸收后，經(jīng)門靜脈到肝臟，有些藥物在通過腸粘膜及肝臟時極易代謝滅活。（3）吸收環(huán)境 胃的排空快慢、腸蠕動的快慢、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)都可影響口服藥物的吸收。排空快、蠕動增加或腸內(nèi)容物多，可阻礙藥物與吸收部位的接觸，使吸收減慢，吸收減少。油與脂肪等食物可促進脂溶性藥物的吸收。（二）分布分布是指藥物從血液轉(zhuǎn)運到各組織器官的過程。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，這主要取決于藥物與血漿蛋白的結(jié)合率、各器官的血流量、藥物與組織的親和力、體液pH和藥物的理化性質(zhì)以及血腦屏障等因素。藥物的體內(nèi)分布不僅影響藥物的貯存及消除速率，也影響藥效和毒性。一個理想的藥物應(yīng)該能夠選擇性地分布到需要發(fā)揮療效的作用部位（靶器官），并在必要的時間內(nèi)維持一定的濃度，盡量少向其他無關(guān)的部位分布，以保證藥效的高度發(fā)揮和安全。影響藥物在體內(nèi)分布的因素很多，包括藥物與血漿蛋白的結(jié)合率、各器官的血流量、藥物與組織的親和力、血腦屏障以及體液pH和藥物的理化性質(zhì)等。（三）生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化也稱藥物代謝，是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。大多數(shù)藥物主要在肝臟經(jīng)藥物代謝酶（簡稱藥酶）催化，部分藥物亦可在其他組織被有關(guān)酶催化，發(fā)生化學(xué)變化，多數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后失去藥理活性，稱為滅活；少數(shù)由無活性藥物轉(zhuǎn)化為有活性藥物或者由活性弱的藥物變?yōu)榛钚詮姷乃幬?，稱為活化。藥物的生物轉(zhuǎn)化有賴于酶的催化。藥物對藥酶會產(chǎn)生影響，許多藥物或其他化合物可改變肝藥酶的活性。能提高肝藥酶活性的藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑；能抑制肝藥酶活性的藥物稱為藥酶抑制劑。藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑與其他藥物同用時，可使同用的藥物代謝速度改變，引起藥效減弱或增強，應(yīng)引起臨床關(guān)注。（四）排泄藥物以原形或代謝產(chǎn)物的形式通過不同途徑排出體外的過程稱為排泄。揮發(fā)性藥物及氣體可從呼吸道排出；非揮發(fā)性藥物則主要由腎臟排泄，當(dāng)排泄機制相同的兩種藥物合并用藥時，可發(fā)生競爭性抑制；有些藥物經(jīng)肝臟排入膽汁，由膽汁流入腸腔，然后隨糞便排出。有些脂溶性大的藥物隨膽汁排入腸腔后又被腸道重吸收，便形成肝腸循環(huán)；還有些藥物可從乳腺、腸液、唾液、淚或汗中排泄。三、藥物代謝動力學(xué)的一些基本概念（一）血藥濃度—時間曲線以時間作橫坐標(biāo)，以血藥濃度作縱坐標(biāo)，可繪出藥物濃度—時間曲線，簡稱藥時曲線，通過曲線可定量分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化。非靜注給藥的體內(nèi)過程一般分為三個時期：潛伏期、持續(xù)期及殘留期（圖21）。潛伏期是從用藥開始到出現(xiàn)療效的時間，主要反映藥物的吸收和分布過程。靜注給藥時一般無潛伏期。藥峰時間是指從用藥開始到達到最高血藥濃度的時間，藥峰濃度與藥物劑量成正比。持續(xù)期是指藥物維持有效濃度的時間，其長短與藥物的吸收及消除速率有關(guān)。殘留期是指體內(nèi)藥物濃度從降到有效濃度以下開始，到從體內(nèi)完全消除所經(jīng)歷的時間，殘留期反映藥物在體內(nèi)的儲存。殘留期長的藥物，多次反復(fù)用藥易引起蓄積中毒。高峰持續(xù)期潛伏期血藥濃度時間有效濃度殘留期圖21 非血管途徑給藥的藥時曲線同一藥物在不同給藥途徑時的藥時曲線不相同。不同給藥途徑的潛伏期、藥峰濃度、藥峰時間、藥效持續(xù)時間均有明顯差別。（二）房室模型房室模型是便于運用藥動學(xué)分析藥物在體內(nèi)動態(tài)變化的數(shù)學(xué)模型。房室的劃分主要與器官血流量、膜的通透性、藥物與組織親和力等因素有關(guān)。常用的房室模型有單室、雙室模型。（三）常用的藥動學(xué)參數(shù)及其意義1．生物利用度生物利用度又稱生物有效度，是指藥物被機體吸收利用的程度。藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦形劑的差異以及生產(chǎn)工藝的不同均可影響藥物的生物利用度。藥物制劑的生物利用度是指藥物口服或肌注時的藥時曲線下面積（AUC）與該藥靜注后的AUC的比值，稱為絕對生物利用度；若與另一經(jīng)非血管途徑給藥后的標(biāo)準(zhǔn)劑型的AUC相比，則稱相對生物利用度。2．血漿半衰期血漿半衰期是指血漿藥物濃度下降一半所需的時間。它是反映藥物消除速率的參數(shù)。絕大多數(shù)藥物的消除是一級動力學(xué)，因此其半衰期是固定的數(shù)值，不因血漿藥物濃度高低不同而改變。按零級動力學(xué)消除的藥物，其t1/2可隨著藥物的血漿濃度而有所改變。3．表觀分布容積（Vd或V）表觀分布容積是指假定藥物均勻分布于機體所需要的理論容積，即藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。Vd的大小與血藥濃度有關(guān)，血藥濃度越高，Vd越小。 4．清除率清除率是指單位時間內(nèi)體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除。第三單元 影響藥物作用的因素一、藥物方面的因素（一）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的特異性化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用關(guān)系極為密切。一般化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物作用相似，但有時藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式雖相同，其不同的光學(xué)異構(gòu)體藥理作用或作用強度卻不同。（二）藥物的劑型藥物的劑型或所用賦形劑不同可影響藥物吸收及消除。同一藥物劑型不同，可適用于不同的給藥途徑，其作用的快慢、強弱、時間及不良反應(yīng)均有所不同。同一藥物的劑型相同，但所用賦形劑不同，亦可影響藥物的療效。（三）藥物的劑量劑量的大小可決定藥物在體內(nèi)的濃度，因而在一定范圍內(nèi)，劑量越大，血藥濃度越高，作用也越強。但超過一定范圍，劑量不斷增加、血藥濃度繼續(xù)升高，則會引起毒性反應(yīng)。（四）給藥方法1．給藥途徑 給藥途徑不同可直接影響藥物作用的快慢和強弱，有時甚至可改變藥物作用的性質(zhì)。 不同的給藥途徑導(dǎo)致藥物不同的吸收速度。按吸收作用從快到慢，給藥方式的順序依次為靜脈注射＞吸入＞舌下給藥＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞口服＞直腸＞皮膚給藥。2．給藥的時間和次數(shù) 給藥的時間有時影響藥物療效。何時給藥應(yīng)考慮：①根據(jù)病情需要和藥物特點而定。在一般情況下，飯前服藥吸收較好，且發(fā)揮作用較快；飯后服吸收較慢，顯效也較慢；有刺激性的藥物宜飯后服用，可減少對胃腸道的刺激作用；驅(qū)腸蟲藥宜在空腹服用，以便迅速入腸，并保持較高濃度；催眠藥宜在睡前服用。②根據(jù)藥物在體內(nèi)的消除速率而定。半衰期短的藥物給藥次數(shù)要相應(yīng)增加；對毒性大或消除慢的藥物常規(guī)定每日用量和療程；在肝、腎功能低下時為防止積蓄中毒，應(yīng)減少用藥劑量或減少給藥次數(shù)。 （五）反復(fù)用藥在連續(xù)用藥一段時間后，藥效逐漸減弱，需加大藥物劑量才能出現(xiàn)療效，稱為耐受性，這種耐受性在停藥一段時間后，機體又可恢復(fù)原有的敏感性。少數(shù)藥物連續(xù)應(yīng)用一段時間后，病人會對藥物產(chǎn)生病態(tài)的信賴性，可分為習(xí)慣性和成癮性。習(xí)慣性是指精神上對藥物產(chǎn)生信賴性，中斷給藥會出現(xiàn)主觀不適感覺。成癮性則與習(xí)慣性不同，中斷給藥會出現(xiàn)戒斷癥狀。在化學(xué)治療中，存在著病原體對藥物的抗藥性問題，主要是由于病原體通過基因變異而產(chǎn)生抗藥性。此時需加大劑量才能有效。醫(yī)生用藥時要注意防止抗藥性的發(fā)生和傳播。（六）藥物相互作用臨床常聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上藥物，除達到多種治療目的外，都是利用藥物間的協(xié)同作用以增加療效或利用拮抗作用以減少不良反應(yīng)。不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥往往由于藥物間的相互作用而使療效降低或出現(xiàn)毒性反應(yīng)，故應(yīng)加以注意。1．協(xié)同作用聯(lián)合用藥后產(chǎn)生的效應(yīng)是藥物分別作用的代數(shù)和或大于它們個別效應(yīng)的代