【文章內(nèi)容簡介】 數(shù)和。2．拮抗作用拮抗作用是指聯(lián)合用藥后使藥物的效應減弱。（1）藥物性拮抗 另一藥物與特異性受體結(jié)合，阻止激動劑與受體結(jié)合。（2）功能性拮抗 兩種藥物分別作用于功能效應相反的兩個特異性受體。（3）生化性拮抗 如一種藥物誘導肝微粒體酶，使另一種藥物代謝加速、效應降低。（4）化學性拮抗 如肝素帶強陰電荷，過量可引起出血，此時靜脈注射血精蛋白，后者帶強陽電荷，能與肝素形成穩(wěn)定性的復合物，使肝素的抗凝血作用迅速消失。3. 影響藥物的吸收（1）改變胃腸道pH 很多弱酸性或弱堿性藥物在胃腸道經(jīng)簡單擴散而吸收，周圍環(huán)境的pH可影響藥物的解離度而影響藥物的吸收。（2）吸附、絡合或結(jié)合 如鈣、鎂或鋁等離子能與四環(huán)素形成不溶性絡合物。（3）影響胃排空和腸蠕動 如抗膽堿藥能延緩胃腸排空及減慢腸蠕動，可使藥物吸收減慢，也可使部分在胃腸道破壞的左旋多巴吸收量大大減少。（4）改變腸壁功能 有些藥物（如細胞毒素類）能損傷腸粘膜，減少其他藥物吸收。4．與血漿蛋白結(jié)合的競爭許多藥物能與血漿蛋白產(chǎn)生可逆性結(jié)合，與蛋白親和力高的藥物可將另一個親和力低的藥物置換出來，使后者的游離藥物增多，藥理作用增強。5．影響藥物的生物轉(zhuǎn)化（1）影響肝藥酶 許多藥物誘導或抑制肝藥酶而影響其他藥物的生物轉(zhuǎn)化，從而使藥物的半衰期、藥理作用及不良反應等發(fā)生改變。（2）影響非微粒體酶 有些藥物通過影響非微粒體酶活性而改變受此酶代謝的藥物的生物轉(zhuǎn)化。6．影響藥物的排泄堿化尿液可加速酸性藥物自腎排泄，但可減慢堿性藥物自腎排泄。反之酸性尿液可加速堿性藥物排泄而減慢酸性藥物排泄。丙磺舒與青霉素合用時可競爭載體而抑制青霉素的分泌，使青霉素排泄減慢。二、機體方面的因素（一）年齡和體重老年人由于肝、腎等重要器官的功能逐漸減退，對藥物的代謝和排泄能力亦減退，使各種藥物的血漿半衰期有不同程度的延長，用藥劑量一般為成年人劑量的3/4。兒童處于生長時期，尤其是嬰幼兒的肝臟代謝功能和腎臟排泄功能尚未發(fā)育完全，消除藥物能力較弱。兒童對某些藥物特別敏感，易引起藥物的蓄積性中毒。老年人、兒童用藥劑量可按《中華人民共和國藥典》列出的老幼折算表進行折算。（二）性別婦女在月經(jīng)期或妊娠期應禁用作用強烈的瀉藥或抗凝血藥；妊娠早期應禁用抗代謝藥、激素等；哺乳期用藥應注意藥物對乳汁分泌及乳兒的影響。（三）個體差異個別人對藥物的反應與眾不同，有量甚至有質(zhì)的差異，稱為個體差異。有少數(shù)人對某些藥物特別敏感，使用較小劑量可產(chǎn)生較強的藥理作用，稱為高敏性。與此相反，有少數(shù)人對藥物特別不敏感，必須使用較大劑量才能產(chǎn)生應有的藥理作用，稱為耐受性。還有少數(shù)過敏體質(zhì)的人，對某些具有抗原性的藥物產(chǎn)生變態(tài)反應，甚至可誘發(fā)過敏性休克。此外有少數(shù)人由于遺傳性缺陷、體內(nèi)缺乏某種酶，導致對藥物的生物轉(zhuǎn)化異常，用藥后產(chǎn)生特殊反應，稱特異質(zhì)反應。（四）病理狀態(tài)病理狀態(tài)能改變藥物在體內(nèi)的藥動學，從而影響藥物的作用，用藥時應加以注意。（五）環(huán)境、精神因素病人的居住環(huán)境、精神狀態(tài)、醫(yī)務人員的語言、態(tài)度均可影響藥物的作用。第四單元 藥物化學基本概念一、藥物產(chǎn)生療效的決定因素根據(jù)藥物的作用方式，宏觀上將藥物分為非特異性藥物和特異性藥物兩類。非特異性藥物的藥理作用與化學結(jié)構(gòu)關系較少，主要受理化性質(zhì)的影響。特異性藥物的藥理作用與化學結(jié)構(gòu)相互關聯(lián)，并與特定受體的相互作用有關。（一）影響非特異性藥物療效的因素口服給藥必須由胃腸道吸收，進入血液，再由血液轉(zhuǎn)運到全身各組織。注射給藥可直接進人血液，然后再到達作用部位。藥物在轉(zhuǎn)運過程中必須通過各種生物膜，因此理化性質(zhì)主要影響非特異性藥物的活性。藥物的理化性質(zhì)包括溶解度、分配系數(shù)、解離度等。1．溶解度、分配系數(shù)藥物轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，需要具有一定的水溶性。藥物通過脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運，則需要具有一定的脂溶性。脂溶性和水溶性的相對大小，一般以脂水分配系數(shù)P表示。、鹵素、硫醚鍵等，一般導致脂溶性增高；引入羥基、羧基、脂氨基等一般導致脂溶性下降。 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要通過血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數(shù)。而局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢，阻滯神經(jīng)沖動的傳導。它與全麻藥不同，不需要透過血腦屏障進人腦組織，因此對脂溶性的要求也不同。由于局麻藥只作用于局部，在穿透局部的神經(jīng)組織細胞膜時，須有一定的脂溶性才能穿透脂質(zhì)生物膜，使藥物在局部的濃度較高，并能維持一定的局麻時間。但脂溶性又不能太大，否則由于藥物易于穿透血管壁而被血液帶走，減弱甚至失去局麻作用。因此在局麻藥的結(jié)構(gòu)中應具有親脂性部分，也要具有親水性部分，以保持合適的脂水分配系數(shù)，產(chǎn)生較好的局麻作用。2．解離度大多數(shù)藥物在體液中部分解離，離子型和分子型同時存在。藥物常以分子型通過生物膜．在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，再起作用。因此藥物需要有適宜的解離度。 離于型藥物不易通過細胞膜，弱酸性藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。弱堿性藥物在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收，在pH值比較高的腸內(nèi)始被吸收。完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性小，消化道吸收少，更不易到達腦部。（二）影響特異性藥物療效的因素特異性藥物的活性與化學結(jié)構(gòu)及受體的相互作用有關。受體為蛋白質(zhì)、酶、核酸等具有立體結(jié)構(gòu)的生物大分子。一般認為，特異性藥物的作用是其先與受體結(jié)合，生成復合物，傳遞信息，使有關生物大分子激活，產(chǎn)生特定的生理生化反應。藥物在產(chǎn)生藥效前必須接近作用部位，然后與作用部位的受體發(fā)生作用。實踐證明，符合受體要求的藥物，結(jié)構(gòu)并不一定具有轉(zhuǎn)運過程中對其所要求的最適宜的理化參數(shù)。如有些藥物在體外試驗具有強烈的活性，但因它的分配系數(shù)太高，不能在脂水相間的隔室內(nèi)轉(zhuǎn)運，無法接近作用部位，體內(nèi)幾乎無效；有些藥物雖易于轉(zhuǎn)運，但與受體嵌合不良，同樣療效不佳。因此，特異性藥物除了具有一定的脂水分配系數(shù)、適宜的解離度外，影響其療效的因素還有是否易形成氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移復合物及金屬螯合物等。二、藥物化學結(jié)構(gòu)與藥效的關系（一） 藥物基本結(jié)構(gòu)對藥效的影響許多類型的藥物都有一定的基本結(jié)構(gòu)，基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專屬性?；窘Y(jié)構(gòu)的確定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥設計。（二）官能團對藥效的影響藥物的藥理作用主要依賴于分子整體性。在藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究中一般要注意保留藥效的基本結(jié)構(gòu)，但一些特定基團，如烴基、鹵素、羥基、巰基、醚鍵、硫醚鍵、磺酸基、羧基、胺基、酯基、酰胺基等的變換，可使整體分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，進而改變理化性質(zhì)，影響活性以及藥物在體內(nèi)的吸收與轉(zhuǎn)運。（三）立體因素對藥效的影響特異性藥物對生物大分子的作用部位有專一的親和力，親和力來自相互間結(jié)構(gòu)上的互補性。結(jié)構(gòu)特異性藥物和受體的相互作用中有兩點是重要的，即電性的互補性和立體結(jié)構(gòu)的互補性。兩種互補性均要求藥物分子中的各基團和原子的空間排列與受體相互適合?；パa性可隨藥物一受體復合物的形成而增高。生物大分子對藥物分子立體選擇性的識別和在一定情況下受體發(fā)生變構(gòu)，以適合與藥物分子結(jié)合，往往起主導作用。影響藥物理化性質(zhì)和生物活性的立體因素有幾何異構(gòu)、光學異構(gòu)、構(gòu)象異構(gòu)等。 三、藥物的穩(wěn)定性藥物的水解性是涉及藥物穩(wěn)定性的重要化學性質(zhì)之一。具水解性的藥物在化學結(jié)構(gòu)上都含有能被水解的功能基。其類型主要有：鹵烴、酯類、酰胺類、酰脲類、酰肼類、苷類、肟類、多聚糖類藥物等。影響藥物水解的因素主要有水分、濃度、溶液的酸堿性、溫度、重金屬離子的影響等。防止藥物水解的主要方法有：保持藥物干燥狀態(tài)、調(diào)節(jié)溶液的酸堿度、控制生產(chǎn)及貯存和使用時的溫度等，應針對不同藥物抓住其易水解的主要環(huán)節(jié)，采取相應的有效措施。容易被氧化的藥物在化學結(jié)構(gòu)上，主要有醛類、醇與烯醇類、酚類、肼類及胺類、硫醇及硫化物、含碳碳雙鍵及含共軛雙鍵體系的藥物、低價含金屬有機藥物、雜環(huán)類吡唑酮衍生物、苯并噻嗪類等。影響藥物氧化的因素也有很多，如空氣中的氧氣、溶液酸堿性、溫度和受熱時間、金屬離子、光照、添加物的影響等。防止藥物氧化的方法主要有：保持藥物的干燥狀態(tài)，必要時才做成溶液、避免與氧氣接觸、保持藥劑適當?shù)膒H、避免引入微量金屬離子、加入適當?shù)呐湮惑w化合物、添加適當?shù)目寡鮿⒖茖W地選擇適宜的消毒滅菌溫度、控制加熱時間，嚴格執(zhí)行工藝規(guī)程等。此外，易氧化藥物的貯存也應盡可能使用低溫庫或冷庫。第五單元 藥劑學基本概念一、藥物制劑、方劑、調(diào)劑和劑型的意義1．制劑、方劑、調(diào)劑的含義任何原料藥物在用于臨床之前，必須制備成一定形式的制劑。根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門制定的標準，將藥物加工制成一定規(guī)格的制品稱為藥物制劑。按醫(yī)師處方專為某一病人配制并指明用法和用量的藥劑稱為方劑，研究方劑調(diào)配及使用的技術(shù)理論稱為調(diào)劑學。2．劑型的含義和重要性藥物經(jīng)過加工制成的應用于臨床的適宜形式稱為藥物劑型，簡稱劑型。藥物制成劑型的目的主要有：由于藥物性質(zhì)的要求；由于醫(yī)療上的需要以及給藥途徑的要求；由于藥物應用方便的要求；由于藥物保管、運輸方便的要求等。藥物劑型在很多情況下可以決定或影響藥物的有效性、安全性和穩(wěn)定性。在臨床治療中，不同的劑型有不同的特點，能顯著地影響藥效，如劑型可以改變藥物作用的性質(zhì)；劑型不同，藥物的作用速度不同；采用不同的劑型可降低或消除藥物的毒副作用；某些劑型具有靶向作用，如具有微粒結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體、微球、微囊等，在體內(nèi)能被單核巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞吞噬，使藥物在肝、腎、肺等器官分布較多，能發(fā)揮被動靶向藥物制劑的作用；劑型中的藥物性質(zhì)和制備工藝直接影響藥效，如藥物的粒徑大小、藥物的晶型，都可以影響到藥物的釋放與溶解，從而影響療效。 3．劑型的分類將劑型按其形態(tài)分類，包括液體劑型、固體劑型、半固體劑型、氣體劑型等。劑型的形態(tài)不同，藥物在其中的分散狀態(tài)就不同，藥物的釋出和吸收速度也不同，則起效的快慢存在差異。按給藥途徑，劑型可分為經(jīng)胃腸道給藥劑型如溶液劑、乳劑、合劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑等；非經(jīng)胃腸道給藥劑型主要包括：注射給藥、呼吸道給藥、腔道給藥、粘膜給藥、皮膚給藥劑型等。 二、增加藥物溶解度的方法某些藥物因溶解度小，即使制成飽和溶液，其濃度也不符合臨床要求，因此，需要增加難溶性藥物的溶解度。常用的方法有：制成可溶性鹽類、更換溶劑或應用潛溶劑、加增溶劑、加助溶劑、改變藥物結(jié)構(gòu)、制成固體分散體、制成環(huán)糊精包合物等。三、表面活性劑表面活性劑是指具有很強表面活性，較低濃度能顯著降低液體表面張力的物質(zhì)。表面活性劑分子結(jié)構(gòu)的共同特點是由親水的極性基團和疏水的非極性基團兩部分組成。表面活性劑根據(jù)極性基團的解離性質(zhì)，分為離子型和非離子型兩大類，后者又分為陽離子型、陰離子型和兩性離子型表面活性劑三類。陽離子表面活性劑常用品種有苯扎溴銨（新潔爾滅）、苯扎氯銨（潔爾滅）、度米芬等。其特點是水溶性大，毒性較大，具有良好的表面活性作用和很強的殺菌能力。陰離子表面活性劑常用品種有金屬皂和有機胺皂、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等。它們可用作增溶劑、乳化劑等。兩性離子表面活性劑如豆磷脂和卵磷脂，是制備靜脈注射脂肪乳劑的乳化劑，也是制備脂質(zhì)微粒制劑的主要輔料。非離子表面活性劑如單脂肪酸甘油酯、蔗糖酯、司盤、吐溫、賣澤、芐澤、泊洛沙姆等，性質(zhì)穩(wěn)定，不受電解質(zhì)的影響，毒性刺激性小，廣泛用于外用、內(nèi)服制劑和注射劑中。表面活性劑在制劑中可以作為各種附加劑，如增溶劑、乳化劑、潤濕劑、起泡劑和消泡劑、殺菌劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、分散劑、透皮促進劑、藥物載體、致孔劑等，幾乎涉及藥劑生產(chǎn)中的各個方面。四、藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性系指藥物制劑在制備和貯存期間的穩(wěn)定性，包括物理、化學、生物學三個方面的穩(wěn)定性。藥物制劑分解變質(zhì)后，療效降低，有時降解產(chǎn)物毒性很強，有害于患者的健康；對于藥品生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)來說，則造成重大的經(jīng)濟損失。影響藥物制劑降解的因素，在處方因素方面主要有：pH值、廣義酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑和處方中的輔料等的影響；外界因素方面主要有：溫度、光線、相對濕度和水分、空氣(氧氣)、金屬離子、包裝材料等的影響。五、制劑新技術(shù)1．β–環(huán)糊精包合物包合技術(shù)系指一種分子被包藏在另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)中形成包合物的技術(shù)。處于包合物外層的大分子物質(zhì)如環(huán)糊精（CYD）、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等稱為主分子