【正文】 第 5章 藥物制劑的穩(wěn)定性 內 容 提 要 ? 藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物活性穩(wěn)定性、療效穩(wěn)定性、毒性穩(wěn)定性五種穩(wěn)定性。 ? 本章只限藥物的化學穩(wěn)定性，尤其對易水解、易氧化、易互變、易聚合的藥物進行重點討論。包括化學降解途徑、化學動力學基礎、影響降解的因素與穩(wěn)定化措施、預測穩(wěn)定性的方法，為藥物制劑的穩(wěn)定性研究奠定理論基礎。 ? 藥物的化學動力學理論只作銜接性的復習，詳細參看物理化學教材。 第一節(jié) 概 述 一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義 ? 藥物制劑的基本要求是安全 、 有效 、 穩(wěn)定 。 穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性 。 ? 產品因不穩(wěn)定而變質 ， 在經濟上可造成巨大損失 。 ? 抗生素 、 生化類 、 蛋白多肽類 、 維生素及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出 。 ? 我國已經規(guī)定 ， 新藥申請必須呈報有關穩(wěn)定性資料 。為了合理地進行劑型設計 ， 提高制劑質量 ， 保證藥品療效與安全 ， 提高經濟效益 ， 必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究 。 二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務 ? 化學穩(wěn)定性 是指藥物由于水解 、 氧化等化學降解反應 ， 使藥物含量 (或效價 ） 、 色澤產生變化 。 ? 物理穩(wěn)定性 主要指制劑的物理性能發(fā)生變化 ， 如混懸劑中藥物顆粒結塊 、 結晶生長 ， 乳劑的分層 、 破裂 ， 膠體制劑的老化 ， 片劑崩解度 、 溶出速度的改變等 。 ? 生物學穩(wěn)定性 一般指藥物制劑由于受微生物的污染 ， 而使產品變質 、 腐敗 。 ? 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務 :是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施 ， 同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法 ， 制訂藥物產品的有效期 ， 保證藥物產品的質量 ， 為新產品提供穩(wěn)定性依據 。 第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎 nkCdtdC ??藥物的降解速度與濃度的關系： 零級反應： 一級反應： 半衰期（ t1/2）： 0kdtdC ??C=C0k0t kCdtdC ??lgC= ?kt/+ lgCo或 C=Coekt k.t 693021?k.t.1054090 ?十分之一衰期即有效期（ ）： 反應級數 ? 反應級數 是用來闡明反應物濃度與反應速率之間的關系 。 ? 反應級數有 零級 、 一級 、 偽一級及二級 、 分數級反應 。 ? 多數藥物及其制劑可按零級 、 一級 、 偽一級反應處理 。 ? 如果反應速率與兩種反應物濃度的乘積成正比的反應 ,稱為 二級反應 。 ? 若其中一種反應物的濃度大大超過另一種反應物，或保持其中一種反應物濃度恒定不變的情況下，則此反應表現出一級反應的特征，故稱為 偽一級反應 。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應處理。 一、水解 （ 一 ） 酯類藥物的水解 ? 含有酯鍵藥物的水溶液 ， 在 H+或 OH或廣義酸堿的催化下 ，水解反應加速 。 如鹽酸普魯卡因水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇 ， 此分解產物無明顯的麻醉作用 。 第三節(jié) 制劑中藥物化學降解途徑 （ 二 ） 酰胺類藥物的水解 ? 酰胺類藥物水解以后生成酸與胺 。 如氯霉素在水中發(fā)生酰胺水解 ， 生成氨基物與二氯乙酸 。 還有青霉素類 、 頭孢菌素類 、 巴比妥類也易屬于此類水解 。 。 （三）其它藥物的水解 ? 如阿糖胞苷、維生素 B、 地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用 二、氧化 氧化也是藥物變質最常見的反應。藥物氧化分解常是自動氧化，即在大氣中氧的影響下進行緩慢的氧化過程。 藥物氧化后，效價損失，還可能產生顏色或沉淀或不良氣味，嚴重影響藥品的質量，甚至成為廢品。 氧化 ? （一）酚類藥物 ? 如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。 ? （二）烯醇類藥物 ? 維生素 C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復雜。 氧化 ? （三）其它類藥物 ? 芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對其的影響，以保證產品質量。 三、其它反應 （ 一 ） 異構化 ? 光學異構 化 ( optical isomerization) ：外消旋化作 用(racemization)和差向異構 (epimerization)。 ? 幾何異構 (geometric isomerization)：順式與反式異構體 。 （ 二 ） 聚合 ? 聚合 (polymerization)是兩個或多個分子結合在一起形成的復雜分子 。 （ 三 ） 脫羧 第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 ? 一、處方因素： ? 一） pH值的影響 ? 二）廣義酸堿催化的影響 ? 三）溶劑的影響 ? 四）離子強度的影響 ? 五）表面活性劑的影響 ? 六）處方中基質或賦形劑的影響 （ 一 ） pH的影響 ? 許多酯類 、 酰胺類藥物受 H+或 OH催化水解 、這種催化作用也叫專屬酸堿催化 (specific acidbase catalysis)或特殊酸堿催化 ， 此類藥物的水解速度 ， 主要由 pH決定 。 pH對速度常數 K的影響可用下式表示： ? k = k0 + kH+ [H+] + kOH [OH] pH很低時 ， 主要是酸催化： lgk = lgkH+ ? pH pH較高時， 主要是堿催化： lgk = lgkOH + lgKw + pH lgk V型 pH速度圖 lgk S型 pH速度圖 ? 根據上述動力學方程可以得到反應速度常數與 pH關系的圖形 ， 稱pH速度圖 。 在此圖上最低點所對應的橫座標 ， 即為最穩(wěn)定 pH，以 pHm表示 。 確定最穩(wěn)定的 pH是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題。 pHm可以通過下式計算 ： pHm = pKw ? lg 1212 +HOHkk 一般是通過實驗求得，方法如下：保持處方中其它成分不變，配制一系列不同 pH的溶液，在較高溫度（恒溫，例如 60?C） 下進行加速實驗。求出各種 pH溶液的速度常數(k)， 然后以 lgk對 pH作圖，就可求出最穩(wěn)定的 pH。 在較高恒溫下所得到的 pHm一般可適用于室溫，不致產生很大誤差。 ? 一般藥物的氧化作用，也受 H+或 OH的催化，因為一些反應的氧化 還原電位依賴于 pH值。如 嗎啡（ 醌與氫醌） 在pH4以下較為穩(wěn)定，在 。 ? 為了研究藥物的降解，需查閱資料或通過實踐找出其最穩(wěn)定的 pH范圍，并調節(jié)