【正文】 附件2化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則（修訂）一、概述原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學、生物學和微生物學特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設計試驗獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復檢期的確定提供支持性信息。穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。本指導原則為原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如創(chuàng)新藥（NCE，New Chemical Entity）的臨床申請（IND，Investigational New Drug Application）、上市后變更申請（Variation Application）等的穩(wěn)定性研究，應遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，參照創(chuàng)新藥不同臨床階段質(zhì)量控制研究、上市后變更研究技術(shù)指導原則的具體要求進行。本指導原則是基于目前認知的考慮，其他方法如經(jīng)證明合理也可采用。二、穩(wěn)定性研究的基本思路（一）穩(wěn)定性研究的內(nèi)容及試驗設計穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，其是通過設計一系列的試驗來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。穩(wěn)定性試驗通常包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等。影響因素試驗主要是考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進一步驗證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗結(jié)果確定是否需要進行中間條件下的穩(wěn)定性試驗及確定長期試驗的放置條件。長期試驗則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認包裝、貯藏條件及有效期/復檢期提供數(shù)據(jù)支持。對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應根據(jù)其具體的臨床使用情況，進行配伍穩(wěn)定性試驗或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗。穩(wěn)定性試驗設計應圍繞相應的試驗目的進行。例如，影響因素試驗的光照試驗是要考察原料藥或制劑對光的敏感性，通常應采用去除包裝的樣品進行試驗；如試驗結(jié)果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗結(jié)果的影響。另外，還應采用有內(nèi)包裝（必要時，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進行試驗，考察包裝對光照的保護作用。（二）穩(wěn)定性試驗樣品的要求及考察項目設置的考慮穩(wěn)定性試驗的樣品應具有代表性。原料藥及制劑注冊穩(wěn)定性試驗通常應采用至少中試規(guī)模批次的樣品進行，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，試驗樣品的質(zhì)量應與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量一致；包裝容器應與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。影響因素試驗通常只需1個批次的樣品；如試驗結(jié)果不明確，則應加試2個批次樣品。加速試驗和長期試驗通常采用3個批次的樣品進行。穩(wěn)定性試驗的考察項目應能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的指標，并應涵蓋物理、化學、生物學和微生物學的特性。另外，還應根據(jù)高濕或高溫/低濕等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）、對映異構(gòu)體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應根據(jù)品種的具體情況，有針對性地設置考察項目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、可見異物等。制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應根據(jù)劑型的特點設置能夠反映其質(zhì)量特性的指標；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。另外，制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗和吸附試驗，通常是通過在加速和/或長期穩(wěn)定性試驗（注意藥品應與包裝材料充分接觸）增加相應潛在目標浸出物、功能性輔料的含量等檢測指標，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物成分的吸附數(shù)據(jù)；所以，高風險制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗應考慮與包裝材料或容器的相容性試驗一并設計。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導原則。三、原料藥的穩(wěn)定性研究（一）影響因素試驗影響因素試驗是通過給予原料藥較為劇烈的試驗條件，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應條件下的降解情況，以了解試驗原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，并為包裝材料的選擇提供參考信息。影響因素試驗通常只需1個批次的樣品，試驗條件應考慮原料藥本身的物理化學穩(wěn)定性。高溫試驗一般高于加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗通常采用相對濕度75%或更高（% RH等），106Luxhr、近紫外能量不低于200whr/m2。另外，還應評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對水的敏感度（水解）。如試驗結(jié)果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則應加試2個批次樣品進行相應條件的降解試驗。恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（℃60℃，75%177。1%RH）或KNO3飽和溶液（25℃，%RH）?？刹捎萌魏屋敵鱿嗨朴贒65/ID65發(fā)射標準的光源，如具有可見紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內(nèi)間接日光標準；應濾光除去低于320nm的發(fā)射光。也可將樣品同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應具有ISO 10977（1993）所規(guī)定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應具有320～400nm的光譜范圍，并在350～370nm有最大發(fā)射能量；在320～360nm及360～400nm二個譜帶范圍的紫外光均應占有顯著的比例。固體原料藥樣品應取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm（疏松原料藥厚度可略高些）；必要時加透明蓋子保護（如揮發(fā)、升華等）。液體原料藥應放在化學惰性的透明容器中?？疾鞎r間點應基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗條件下穩(wěn)定性的變化趨勢設置。高溫、高濕試驗，通?？稍O定為0天、5天、10天、30天等。如樣品在較高的試驗條件下質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則可降低相應的試驗條件；例如，溫度由50℃或60℃降低為40℃，%RH降低為75%RH等。（二）加速試驗加速試驗及必要時進行的中間條件試驗，主要用于評估短期偏離標簽上的貯藏條件對原料藥質(zhì)量的影響(如在運輸途中可能發(fā)生的情況)，并為長期試驗條件的設置及制劑的處方工藝設計提供依據(jù)和支持性信息。加速試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，試驗條件為40℃177。2℃/75%RH177。5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應在試驗設計中考慮增加檢測時間點，或2月。如在25℃177。2℃/60%RH177。5%RH條件下進行長期試驗