【正文】 化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析 李 眉 主要內(nèi)容 一 、 概述 二、變更研究的基本原則 三、原料藥制備工藝變更的幾種情況 四 、 原料藥工藝變更研究的主要思路 五 、 原料藥工藝變更研究的分類 及申報(bào)資料要求 六 、 結(jié)語 一、概述 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一） 國食藥監(jiān)注 [2022]242號(hào) 二 OO八年五月 變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。變更貫穿于藥品整個(gè)生命周期之中。 “ Change is the only constant” －－“ 變化是唯一的永恒 ” 變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作 。 Change may generate “risk” －－變化可能產(chǎn)生 “ 風(fēng)險(xiǎn) ” 本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學(xué)藥品的變更研究。 變更是指對(duì) 已獲準(zhǔn)上市 化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及 來源、方法、控制條件 等方面的變化。 這些變化可能影響到藥品的 安全性、有效性和 質(zhì)量可控性 。 變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作。 所涵蓋的變更及變更研究項(xiàng)目 : ? 變更原料藥生產(chǎn)工藝 ? 變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料 ? 變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝 ? 變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格 ? 變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) ? 變更藥品有效期和／或貯藏條件 ? 變更藥品的包裝材料和容器 ? 改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地 ? 變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨(dú)改變 進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地 ? 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地 變更原料藥生產(chǎn)工藝 原料藥制備工藝在藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的地位 原料藥制備工藝變更的目的 存在的主要問題 地位 ? 原料藥的制備工藝研究是藥物研究和生產(chǎn)的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，藥品質(zhì)量形成的重要環(huán)節(jié)。 作用 ? 設(shè)計(jì)并打通工藝路線 ， 制備目標(biāo)化合物 ? 優(yōu)化工藝路線 ， 提高產(chǎn)品質(zhì)量 ， 降低生產(chǎn)成本 ? 實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室研究向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化 ， 并在工業(yè)化生產(chǎn)條件下生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的產(chǎn)品 ? 為制劑生產(chǎn)提供品質(zhì)優(yōu)良的原料 優(yōu)良的工藝 ? 可行性 － 采用申報(bào)的工藝路線是否能夠制備出目標(biāo)化合物 。 ? 可控性 － 重現(xiàn)性要好 ， 要能保證不同批次之間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性 ， 并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求 ? 合理性 － 工業(yè)化的可行性 ， 工藝路線對(duì)原材料 、設(shè)備 、 反應(yīng)條件等的要求；溶劑 、 試劑選用：優(yōu)選低毒性 。環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù) 。成本核算 ? 工藝變更的目的 保證產(chǎn)品質(zhì)量 :圍繞質(zhì)量，工藝不斷優(yōu)化調(diào)整 擴(kuò)大再生產(chǎn) :設(shè)備調(diào)整 ， 工藝條件變化 。 商業(yè)利潤(rùn)：降低成本 ， 提高收率 ， 增加利潤(rùn) ，提高產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力 。 國家政策：環(huán)保和勞保 專利保護(hù)：避免專利侵權(quán) ， 申報(bào)專利保護(hù)工藝路線 … 工藝變更研究存在的主要問題 1) 提供的信息不全面 起始原料 、 關(guān)鍵中間體或試劑的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)沒有提供或不全面 特別對(duì)于 一步成鹽 的工藝變更 ， 由于起始原料對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量影響較大 ， 因此應(yīng)根據(jù)起始原料的制備工藝路線提供其詳細(xì)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ，以及變更后原料藥的雜質(zhì)狀況 、 結(jié)構(gòu)和含量的信息 ? 2)關(guān)注重點(diǎn)的錯(cuò)位 對(duì)原料藥的制備工藝進(jìn)行了重大的技術(shù)革新和技術(shù)創(chuàng)造創(chuàng)造 ， 重視收率的提高 、 成本的降低 ， 忽視對(duì)產(chǎn)品的 質(zhì)量變化 進(jìn)行研究 ,對(duì)工藝變更研究重視程度不夠 3) 研究工作不全面 ， 沒有根據(jù)藥物的規(guī)律進(jìn)行藥物的質(zhì)量研究 注重對(duì)變更后原料藥的結(jié)構(gòu)和含量進(jìn)行研究 ， 缺少對(duì)起始原料 、 試劑 進(jìn)行全面的質(zhì)量分析 4)工藝研究與質(zhì)量研究脫節(jié) 忽視藥物研發(fā)和生產(chǎn)的系統(tǒng)性和各環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)性 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 過程決定質(zhì)量 檢驗(yàn)揭示品質(zhì) 二 . 變更研究的基本原則 基本原則 ?(一 )藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體 藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著最全面和準(zhǔn)確的了解，產(chǎn)品發(fā)生變更后，對(duì)變更的原因，變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)是最清楚的。 要求 : ? 藥品生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)變更前后樣品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面研究驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，還需注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析 : ? 評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響，即 ? 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否 等同 ， ? 臨床治療是否 等效 。 ? 需特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。 ? (二 ) 全面、綜合評(píng)估變更對(duì) 藥品質(zhì)量、安全性、有效性 的影響 ? 藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，某一項(xiàng)變更不但可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至?xí)?duì)安全性和有效性帶來全面的影響。 ? 有時(shí)，變更對(duì)產(chǎn)品的影響僅通過體外研究結(jié)果尚無法準(zhǔn)確判定，需進(jìn)一步深入研究、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。 ? 這也是變更研究工作的 出發(fā)點(diǎn) ? 1. 評(píng)估變更對(duì)藥品的影響 產(chǎn)品發(fā)生變更后，需通過一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響，包括 對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物利用度、或 /及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估。 研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥及 /或制劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。 ? 例如 :對(duì)于變更前后產(chǎn)品 雜質(zhì)變化 的考察 ? a. 首先選擇或建立合理的色譜方法，對(duì)變更前后雜質(zhì)譜 （雜質(zhì)個(gè)數(shù)、雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。 ? b. 如果變更后檢出新的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，或原有雜質(zhì)水平超出標(biāo)準(zhǔn)中限度的規(guī)定，則需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的 毒理學(xué) 研究工作。 除本指導(dǎo)原則中各類變更項(xiàng)下建議進(jìn)行的研究工作外 , 還需結(jié)合變更的特點(diǎn)及具體變更情況，選擇其他重要項(xiàng)目進(jìn)行研究。 ? 2. 評(píng)估變更前后產(chǎn)品的 等同 或 等效性 在對(duì)上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物利用度、或 /及穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面的分析，評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性及有效性方面的影響。 一般可通過對(duì)變更前后考察結(jié)果進(jìn)行比較和分析，來判定變更前后結(jié)果是否是 等同 的。 這些比較性研究既包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也包括對(duì)藥品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。 對(duì)于溶出度、釋放度、生物利用度等具體項(xiàng)目，可選擇適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行比較和分析。 嚴(yán)格意義上，變更前后產(chǎn)品并不是保持完全一致，而需保持 等同、等效 產(chǎn)品質(zhì)量等同， 臨床治療等效 。 (三 ) 關(guān)于研究用樣品的考慮 已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采用 中試 以上規(guī)模的樣品。 ? 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)） 一般采用變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后 1~3批樣品進(jìn)行。 變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn) 一般采用 1~3批樣品進(jìn)行 3~6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。 穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品具體批次和考察時(shí)間需根據(jù)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對(duì)于較大變更，或試驗(yàn)結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長(zhǎng)考察時(shí)間。 對(duì)于注射劑的變更，穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品批次和考察時(shí)間還需符合相關(guān)技術(shù)要求。 （四）關(guān)聯(lián)變更 產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。 對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行。 由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求 較高 的變更類別進(jìn)行。 總體思路 結(jié)構(gòu)不能改變 質(zhì)量不能降低 穩(wěn)定性不能降低 三 . 原料藥制備工藝變更的幾種情況 ?（ 1）工藝路線的變更： ? 由于采用新工藝路線、新技術(shù)，使得制備工藝發(fā)生變化 , 目的 : ? 提高產(chǎn)品質(zhì)量 。 ? 降低成本 , 擴(kuò)大生產(chǎn) , 增加利潤(rùn) 。 ? 環(huán)保和勞保的需要 。 ? 避免專利侵權(quán)的需要 。 實(shí)例 1. 黃連素 提高產(chǎn)品質(zhì)量 ? 黃連素是從黃連和黃柏等中藥中提取出來的生物堿，是具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的天然化合物。 ? 該品在我國已經(jīng)有很長(zhǎng)時(shí)間的臨床應(yīng)用歷史，主要作為抗菌藥物治療細(xì)菌性腹瀉。 ? 原合成線路較長(zhǎng)，且產(chǎn)品 純度不好 ，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。 CH2 O M eO M eC O O HCH2 O M eO M eC O C lOOC H2C H2N H2OON HO M eO M eOOONO M eO M eOON HO M eO M eOON HO M eO M eBrOONO M eO M eBrOONO M eO M eOONO M eO M eSO C l2PO C l3Bisc h l e rN a p i e ra l sk i反 應(yīng)N a BH4Br2， Ac O HHCHOPict e t Sp