【正文】 ④統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。 （ 2）具體的臨床試驗(yàn)情況①考核試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息； ②對(duì)各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比； ③質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估； ④具體試驗(yàn)過程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。 （ 3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析①數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對(duì)方案的修改。 ②定量值相關(guān)性和一致性分析用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以 y=a+bx 和 R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中： y是考核試劑結(jié)果， x是參比試劑結(jié)果， b是方程斜率， a 是 y軸截距， R2 是判定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出 b的 95%（或 99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 （ 4）討論和結(jié)論對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研 究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。 三、名詞解釋 （ AnalyticalSpecificity）：測(cè)量程序只測(cè)量被測(cè)量物的能力。分析特異性用于描述檢測(cè)程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時(shí)只測(cè)量被測(cè)量物的能力。通常以一個(gè)被評(píng)估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度。 注：潛在干擾物包括干擾物和交叉反應(yīng)物。 （ Precision）：在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測(cè)試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測(cè)量不精密度的數(shù)字形式表示，如 標(biāo)準(zhǔn)差（ SD）和變異系數(shù)（ CV）。 四、參考文獻(xiàn) 1.《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）》，（國食藥監(jiān)械〔 2021〕 229 號(hào)）。 2.《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，（國食藥監(jiān)械〔 2021〕240 號(hào)）。 3.《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》，（國食藥監(jiān)械〔 2021〕240 號(hào)）。 ，《臨床檢驗(yàn)質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)》，第二版，上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社， 2021年 4月。 (CRP),HighSensitivityCReactiveProtein(hsCRP)andCardiacCReactiveProtein(cCRP)Assays ，aboratory” 。ApprovedGuideline,SecondEdition2021,CLSI/NCCLSC28A2C 反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則編制說明一、編寫原則（一）本指導(dǎo)原則編寫的目的 是用于指導(dǎo)和規(guī)范 C 反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)過程中審查人員對(duì)注冊(cè)材料的技術(shù)審評(píng)。 （二）本指導(dǎo)原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊(cè)審查人員對(duì)產(chǎn)品機(jī)理、結(jié)構(gòu)、主要性能、預(yù)期用途等各個(gè)方面有所了解，同時(shí)讓技術(shù)審查人員在產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)時(shí)把握基本的尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。 二、編寫依據(jù)（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（二）《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）》（國食藥監(jiān)械〔 2021〕 229 號(hào)）（三）《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)械〔 2021〕 240 號(hào)）（四）《體外診 斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)械〔 2021〕 240 號(hào)）（五）《中國生物制品規(guī)程》（六）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件（七）現(xiàn)行的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)三、指導(dǎo)原則中部分內(nèi)容的編寫考慮（一）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)制定主要參考相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) GB/T261242021臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）、 YY/T11832021《酶聯(lián)免疫吸附法試劑（盒）》。 （二）為了提高本指導(dǎo)原則的通用性，編寫中明確本指導(dǎo)原則包含了免疫比濁法、化學(xué)發(fā)光法、時(shí)間分辨法、免疫熒光法等基于抗原抗體反應(yīng)原理的免疫 學(xué)方法。由于各種方法可能在國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)性能要求上不一致，如果擬申報(bào)試劑已有相應(yīng)的專用國家 /行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或相應(yīng)方法學(xué)的通用標(biāo)準(zhǔn)要求發(fā)布，則企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。 （三）本指導(dǎo)原則參考了美國食品藥品管理局相關(guān)要求，但是對(duì)心臟 CRP 部分，考慮到國內(nèi)已合并至超敏 CRP，故本指導(dǎo)原則未保留。同時(shí)國內(nèi)某些公司申請(qǐng)的全程 CRP，在臨床上沒有相應(yīng)的稱謂，也未保留。 四、編寫成員本指導(dǎo)原則的編寫成員由廣東省醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)人員、行政審批人員、廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心檢驗(yàn)人員、臨 床專家及相關(guān)企業(yè)技術(shù)人員共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個(gè)方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則正確、全面、實(shí)用。 第三篇： C反應(yīng)蛋白檢測(cè)試劑盒 (全量程 ) C反應(yīng)蛋白檢測(cè)試劑盒（全量程）試制工作總結(jié) 一、概述 C 反應(yīng)蛋白（ Creactiveprotein）是一種能與肺炎鏈球菌 C 多糖體反應(yīng)形成復(fù)合物的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，半衰期 19 小時(shí)；血清 CRP 由肝臟合成，白細(xì)胞介素 1b、 6 以及腫瘤壞死因子是其合成的最重要的調(diào)節(jié)因子； CRP 的分子量為 105500，由含有五個(gè)相同的未糖基化的多肽亞單位組成，每個(gè)亞單位含有 187 個(gè)氨基酸，這些亞單位間通過非共價(jià)鍵連結(jié)成環(huán)狀的五聚體，并有一個(gè)鏈間二硫鍵。 1930 年， Tillett 和 Francis 首次在急性大葉性肺炎患者的血清中發(fā)現(xiàn)一種能在 Ca2+存在時(shí)與肺炎球菌細(xì)胞壁中 的 C－多糖發(fā)生特異性沉淀反應(yīng)的物質(zhì)。 1941 年， Avery 等測(cè)知它是一種蛋白質(zhì)，故稱為 C反應(yīng)蛋白 (CRP)。 1944 年， Jones 將其作為臨床風(fēng)濕熱診斷標(biāo)準(zhǔn)的次要指標(biāo)之一。后來，人們?cè)诜歉腥拘约膊『透腥拘约膊』颊叩募毙云谘逯卸紲y(cè)到了 CRP，于是人們認(rèn)為， CRP 是組織損傷的一種非特異性反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：病毒或細(xì)菌感染、梗塞、免疫復(fù)合物沉積等因素都可導(dǎo)致組織損傷。在組織損傷的急性期，肝臟合成的一些血漿蛋白顯著增加，這些蛋白質(zhì)通稱為急性時(shí)相蛋白，其中 CRP 是急性時(shí)相蛋白中變化最顯著的一種。 CRP在正常人血清 中其含量極微；在組織受到損傷、炎癥、感染或腫瘤破壞時(shí) CRP 可以在數(shù)小時(shí)內(nèi)急劇上升，可增高數(shù)倍或數(shù)百倍， 23 天達(dá)峰值，待病情改善時(shí)逐漸下降，恢復(fù)正常。CRP 被廣泛應(yīng)用于臨床疾病的早期診斷及鑒別診斷，其升高可見于： 組織損傷、感染、腫瘤、心肌梗塞及一系列急慢性炎癥性疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性血管炎、多肌痛風(fēng)濕??； 術(shù)后感染及并發(fā)癥的指標(biāo)：手術(shù)后病人 CRP 升高，術(shù)后 7— 10天 CRP 水平應(yīng)下降，如 CRP 不降低或再次升高，提示可能并發(fā)感染或血栓栓塞； 可作為細(xì)菌性感染和病毒性感 染的鑒別診斷：大多數(shù)細(xì)菌性感染會(huì)引起患者血清 CRP升高，而病毒性感染則多數(shù)不升高。 超敏 C 反應(yīng)蛋白（ HighsensitivityCreactiveprotein）與 CRP并不是兩種蛋白，只是從靈敏度上加以區(qū)分 ,超敏 C反應(yīng)蛋白 (HsCRP)最低檢測(cè)限達(dá) 。原先認(rèn)為 CRP 是正常的血清卻發(fā)現(xiàn)同未來發(fā)生心血管疾病密切相關(guān) ,大量研究資料表明 ,動(dòng)脈粥樣化的血栓去除了是脂肪堆積的過程外也是一個(gè)慢性炎癥過程 ,； HsCRP輕度升高與冠狀動(dòng)脈事件、中風(fēng)及周圍血管病相關(guān)，是一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素； HSCRP 已被證實(shí)是由慢性炎癥引發(fā)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，檢測(cè)其濃度對(duì)心血管疾病的干預(yù)及預(yù)后起重要作用而被臨床重視。流行病學(xué)調(diào)查也顯示 ,hsCRP 水平升高者發(fā)生急性腦卒中的幾率是正常健康人的 2 倍 ,發(fā)生心肌梗死的幾率是正常者的 3 倍。 2021 年歐洲高血壓防治指南(ESH/ESC)正式推薦 ,高血壓患者需檢測(cè) hsCRP 水平。 目前國內(nèi)用于全自動(dòng)生化儀的免疫透射比濁法試劑 CRP 出現(xiàn)了兩種（普通 CRP 與超敏 CRP），普通 CRP 有較高的線性但靈敏度不好，超敏 CRP有較高的靈敏度但線性較低，這樣就出現(xiàn)了一種試劑兩種 名稱，用途也有所區(qū)別；近幾年來，隨著檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，開始出現(xiàn)了一種全量程 CRP，這種 CRP 即能滿足較高的靈敏度，又能滿足較高的線性。 二、國內(nèi)外研究情況 CRP 作為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，被廣泛應(yīng)用于臨床。 用于細(xì)菌和病毒感染的鑒別診斷 當(dāng)細(xì)菌感染引發(fā)炎癥，在炎癥進(jìn)程開始 4～ 7 小時(shí)就可開始升高，且升高的幅度與細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度相一致，病毒感染時(shí) CRP不增高，以此鑒別感染的性質(zhì)，指導(dǎo)臨床治療，減少不必要的抗生素治療，有效防止抗生素的濫用。這些感染臨床上常見于肺炎、支氣管炎、咽喉炎、細(xì)菌性腦膜炎、傷寒、化膿性關(guān)節(jié)炎、尿路感染、骨盆炎、闌尾炎等等。在鑒別細(xì)菌或病毒感染方面，比白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類計(jì)數(shù)更準(zhǔn)確，特別是老年人，免疫系統(tǒng)反應(yīng)順應(yīng)性下降，可能有感染發(fā)生但臨床上并無發(fā)熱、白細(xì)胞升高等情況，此時(shí)檢測(cè) CRP 有助于檢出細(xì)菌感染。 CRP 的測(cè)定用于腫瘤的治療和預(yù)后： CRP 術(shù)前上升 ,術(shù)后下降，不受放療、化療和皮質(zhì)激素治療的影響，有助于臨床評(píng)估腫瘤的進(jìn)程。 ，并用于抗生素療效觀察 CRP 在血中升高的幅度與感染的程度正相關(guān)。有研究表明，術(shù)后 6小時(shí)左右， CRP 開始升高，如無并發(fā)癥應(yīng)在術(shù)后三天下降直至正常，如術(shù)后出現(xiàn)感染，則 CRP 長時(shí)間不下降；術(shù)前 CRP 升高者，術(shù)后感染率也遠(yuǎn)高于術(shù)前 CRP 不高者。對(duì)于燒傷病人，可檢測(cè) CRP 以警示是否發(fā)生敗血癥，以便及時(shí)應(yīng)對(duì)治療。對(duì)疑有敗血癥的 新生兒，在 24～ 48 小時(shí)內(nèi)作 CRP 的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可作為是否停止抗生素治療的可靠依據(jù)，而血培養(yǎng)的時(shí)間則需更長，培養(yǎng)結(jié)果出來之前無法排除敗血癥。對(duì)細(xì)菌感染作抗生素治療時(shí)，動(dòng)態(tài)檢測(cè) CRP 是必要的，它比臨床體征更早作出并發(fā)癥警報(bào)和治療效果的判定，在粒細(xì)胞缺乏癥或機(jī)體免疫狀態(tài)抑制時(shí)更有臨床意義。 入院時(shí) CRP110mg/l，可能是出血性胰腺炎（臨床靈敏度８８％，特異性９４％）；當(dāng) CRP250mg/l 時(shí) ,可提示為廣泛性壞死性胰腺炎。 類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎患者 CRP 與疾病相關(guān)性較大，比臨床癥狀出現(xiàn)要早 46 周。 肺炎在年老人群中較難診斷，通常不大有發(fā)熱。在許多情況下ＣＲＰ 100mg/l，提示細(xì)菌感染，如肺炎或化膿性支氣管炎。典型的病毒性肺炎不會(huì)超過 50mg/l。 ： 在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病常發(fā)性細(xì)菌敗血癥， CRP 超過 100mg/L,則視為有細(xì)菌感染 。兒童 CRP 細(xì)菌性腦膜炎時(shí)平均 195mg/L，而病毒性腦膜炎則低得多。 移值后 8天 CRP 下降至正常，如發(fā)生排斥反應(yīng) 則血清肌酐、尿氮、CRP皆升高。 CRP升高在排斥反應(yīng)發(fā)生之前 4 天出現(xiàn)。但是，感染也可發(fā)生 CRP 升高，要注意兩者鑒別。 隨著檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展 ,原先認(rèn)為 CRP 是正常的血清卻發(fā)現(xiàn)同未來發(fā)生心血管疾病密切相關(guān) ,大量研究資料表明 ,動(dòng)脈粥樣化的血栓去除了是脂肪堆積的過程外也是一個(gè)慢性炎癥過程 ,； CRP 輕度升高與冠狀動(dòng)脈事件、中風(fēng)及周圍血管病相關(guān)，是一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素；① 未來發(fā)生心血管疾病發(fā)病率和死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo) HsCRP 是健康人未來發(fā)生心血管事件一個(gè)有價(jià)值的預(yù)測(cè)指標(biāo)，許多 研究證實(shí) HsCRP能預(yù)測(cè)首次心肌梗死和疾病的發(fā)作，內(nèi)科健康研究（ PHS）顯示， HsCRP 位于最高四分位數(shù)的病人未來發(fā)生卒中危險(xiǎn)增加2 倍，未來發(fā)生心肌梗死危險(xiǎn)增加 3 倍，未來發(fā)生周圍血管疾病的危險(xiǎn)增加 4 倍。這種預(yù)測(cè)作用長期穩(wěn)定存在于吸煙和非吸煙者中，且獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素。 HsCRP 是已知 CHD 病人未來心血管病發(fā)病和死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)，歐洲 ECTA 研究組的資料顯示，穩(wěn)定性心絞痛（ SAP）和不穩(wěn)定性心絞痛（ UAP）病人 HsCRP 濃度每升高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，非致命性心肌梗死或心臟性猝死的相對(duì)危險(xiǎn)增加 45%。② 急性冠脈綜合癥（ ACS）的預(yù)后指標(biāo) HsCRP 測(cè)定對(duì) ACS 的預(yù)后價(jià)值，首先是在急性局部缺血和不穩(wěn)定心絞痛的病人中提出的，重度不穩(wěn)定型心絞痛（ UAP）病人入院時(shí)若HsCRP≥ 3mg/l比 HsCRP﹤ 3mg/l者心絞痛復(fù)發(fā)、冠狀動(dòng)脈血管置換術(shù)、心肌梗死和心血管疾病致死等心血管事件發(fā)生率高；出院時(shí)測(cè) HsCRP比入院時(shí)測(cè)能更好的預(yù)測(cè) 90 天的不良后果；檢測(cè) HsCRP 有助于鑒別心肌鈣蛋白（ cTn）陰性而病死率增高的病人 ,應(yīng)聯(lián)合合使用 cTn 與HsCRP來評(píng)估 ACS危險(xiǎn)程度 ,ACS病人入院時(shí) HsCRP≥ 5mg/l與半年內(nèi)嚴(yán)重心臟病發(fā)病率升高相關(guān) ,而不管 cTn 值如何。③ 與 TC/HDLC聯(lián)合預(yù)測(cè)冠心病危險(xiǎn) 在冠心病的危險(xiǎn)性研究評(píng)估時(shí) ,HsCRP與血脂指標(biāo)是獨(dú)立的變量 ,將兩者同時(shí)檢測(cè)并聯(lián)合分析 ,在諸多變量分析過程中 ,記錄諸多冠心病危險(xiǎn)因素如肥胖 \高血壓 \糖尿病 \冠心病家族史等，各種生化指標(biāo)中僅HsCRP與 TC/HDLC有單獨(dú)的預(yù)測(cè)價(jià)值