【文章內(nèi)容簡介】 )篩選和優(yōu)化,第四十三頁，共一百零五頁。,44,處方(chǔfāng)開發(fā)研究,? 可獲得詳細(xì)處方——比照與驗(yàn)證研究 ?原料藥質(zhì)量，輔料來源、規(guī)格等能否一致？ 如不一致，需考察變更的影響 ?生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制能否一致？ 如不一致，需考察變更的影響 ?藥物溶出/釋放(sh236。f224。ng)行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)是否保持一致？,第四十四頁，共一百零五頁。,45,處方(chǔfāng)開發(fā)研究,? 被仿制品處方中輔料種類 明確，用量、規(guī)格未知 ? 分析被仿制品處方的合理性 ?如處方合理 ?進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究 ?如該處方不采用需進(jìn)行詳細(xì)(xi225。ngx236。) 的處方研究 ——處方不合理 ——輔料無法獲得,處方(chǔfāng)設(shè)計(jì),處方篩選和優(yōu)化,第四十五頁，共一百零五頁。,46,硫辛酸注射液 ?德國STADA Pharm GmbH進(jìn)口(j236。n kǒu)，說明書中輔料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇〔60年代處方〕 苯甲醇：局部麻醉作用，提高iv im耐受性 ?80年代修改處方 ? 乙二胺鹽被氨基丁三醇鹽替代，刪除苯甲醇，降低丙二醇用量〔最終取消了丙二醇〕 ? 新處方制劑極大提高了局部耐受性 ? 工藝改進(jìn)：控制注射用水中氧含量，充氮?dú)??國內(nèi)仿制產(chǎn)品——采用60年代已被淘汰的處方？,案例(224。n l236。)分析,第四十六頁，共一百零五頁。,47,處方開發(fā)(kāifā)研究,? 被仿制品處方未知 處方需進(jìn)行設(shè)計(jì)和詳細(xì)篩選和優(yōu)化后研究確定 原料藥的質(zhì)量控制〔來源、質(zhì)量要求(yāoqi)？〕 輔料的質(zhì)量控制〔來源、質(zhì)量要求？〕,處方(chǔfāng)篩選和優(yōu)化,處方設(shè)計(jì),處方組成的考察,第四十七頁，共一百零五頁。,48,? 購置已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥，提供合法來源(l225。iyu225。n)及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料 ? 采用新研制的原料藥申報(bào)注射劑 與制劑同時(shí)申報(bào) 按照注射用原料藥的要求提供標(biāo)準(zhǔn)完整的申報(bào)資料 原料藥經(jīng)技術(shù)審評符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床〔免臨床制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)〕的必要條件。,注射劑原料藥的質(zhì)量(zh236。li224。ng)控制,第四十八頁，共一百零五頁。,49,?采用已批準(zhǔn)上市的非注射途徑原料藥 注射用原料藥 ?已有上市，改用注射用原料藥。 ?無 對原料藥精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 重點(diǎn)關(guān)注： ?精制工藝選擇依據(jù)，詳細(xì)精制工藝及其研究資料 ?精制前后的質(zhì)量比照研究資料 雜質(zhì)研究 ??化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么? ?內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 重點(diǎn)是在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)根底上加強(qiáng)對影響藥品平安性指標(biāo)的控制。 必要時(shí)需進(jìn)行相關(guān)的平安性研究驗(yàn)證(y224。nzh232。ng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制是否合理。,注射劑原料藥的質(zhì)量(zh236。li224。ng)控制,第四十九頁，共一百零五頁。,50,? 輔料選擇的一般原那么 ?符合藥用要求 ?不應(yīng)與主藥發(fā)生不良(b249。li225。ng)相互作用 ?根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料 ? 詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外，還需注意： ?已上市產(chǎn)品中給藥途徑，該給藥途徑下的平安性？ 有無更好輔料替代？(如眼科制劑的抑菌劑硫柳汞對角膜上皮細(xì)胞損傷較大 〕 ?各給藥途徑下合理用量范圍 用量是否超出常規(guī)？用量有無可靠依據(jù)？ ?相容性 藥物與輔料間，不同輔料間,處方組成的考察(kǎoch225。)——輔料,第五十頁，共一百零五頁。,51,注射劑輔料的質(zhì)量(zh236。li224。ng)控制,選用輔料的根本原那么 ?符合注射用要求 ?在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。 ?盡可能采用(cǎiy242。ng)注射劑常用輔料。,第五十一頁，共一百零五頁。,52,采用SFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊，除以下情況： ■使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口(j236。n kǒu)的輔料 申請臨床 暫不要求提供?進(jìn)口藥品注冊證? 須提供該輔料國外藥用依據(jù)、相應(yīng)質(zhì) 量控制資料〔如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告〕 制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊。 ?關(guān)注：該輔料的用量？國外注射劑中使用情況？,注射劑輔料的質(zhì)量(zh236。li224。ng)控制,第五十二頁，共一百零五頁。,53,輔料(fǔ li224。o)相容性研究,? 指導(dǎo)原那么 輔料用量大：原料藥/輔料=1：5 物理混合 輔料用量小：原料藥/輔料=1：0.25 1：0.05 物理混合 【考察】 影響因素試驗(yàn)(sh236。y224。n)條件〔強(qiáng)光、熱、濕〕，時(shí)間10天？更長？ 加速試驗(yàn) 40℃/75%RH，1個(gè)月？ 【注意】以原料藥、輔料作為試驗(yàn)對照組,第五十三頁，共一百零五頁。,54,?制劑根本性能評價(jià) ——設(shè)計(jì)試驗(yàn)〔如比較法，正交設(shè)計(jì)等〕進(jìn)行(j236。nx237。ng)最正確選擇 ——考察指標(biāo)：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵工程，關(guān)注制劑的個(gè)性化指標(biāo)考察 ?穩(wěn)定性評價(jià) 對制劑根本工程考察合格的樣品，可選擇兩種以上處方樣品繼續(xù)進(jìn)行影響因素、加速考察 ——直到可以區(qū)分不同處方的差異! ?確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素,處方(chǔfāng)篩選和優(yōu)化,第五十四頁，共一百零五頁。,55,處方(chǔfāng)篩選和優(yōu)化——處方確定,? 對于仿制藥而言，常規(guī)制劑處方及工藝在臨床(l237。n chu225。nɡ)研究前已經(jīng)確定。 ? 特殊制劑，如緩釋制劑等，需根據(jù)臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整和優(yōu)化處方。 例：某緩釋制劑 體外研究顯示釋放符合要求 體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示釋藥速度過快,第五十五頁，共一百零五頁。,56,案例(224。n l236。)分析,處方組成考察——輔料的質(zhì)量控制不符合要求 多烯磷脂酰膽堿注射液 【處方組成】主藥，膽酸，維生素E，苯甲醇等 ? 主要輔料膽酸為供口服用，輔料的質(zhì)量控制不符合?化學(xué)藥品注射劑根本技術(shù)要求?的規(guī)定 ? 防腐劑、抗氧劑用量篩選研究不充分，未結(jié)合輔料的作用(zu242。y242。ng)和穩(wěn)定性考察結(jié)果提供其用量的可靠依據(jù)。,第五十六頁，共一百零五頁。,57,?熊去氧膽酸 CP2005版 口服制劑用 【含量】98.5% 滴定法 【雜質(zhì)控制】TLC法 ?豬去氧膽酸 地升國標(biāo) 人工牛黃原料用 【含量】98.0% 滴定法 【雜質(zhì)控制】無 ?膽酸 中藥標(biāo)準(zhǔn) 人工牛黃原料用 【含量】80% UV法 【雜質(zhì)控制】無 ?脫氧膽酸鈉 未批準(zhǔn)藥用 企業(yè)(qǐy232。)標(biāo)準(zhǔn) ?去氧膽酸鈉 無進(jìn)口注冊申請證明性文件，也未提供制備工藝和質(zhì)量控制等研究資料,各種膽酸鹽質(zhì)量(zh236。li224。ng)控制不符合規(guī)定,第五十七頁，共一百零五頁。,58,案例(224。n l236。)分析,處方設(shè)計(jì)未考慮藥物性質(zhì)(x236。ngzh236。)/輔料性質(zhì)(x236。ngzh236。)，處方設(shè)計(jì)不合理 二巰丁二酸膠囊 【處方】二巰丁二酸250mg，滑石粉2.5mg 【主要問題】 ? 藥物水溶解性差，處方設(shè)計(jì)僅選擇一種輔料，輔料選擇單一，設(shè)計(jì)2個(gè)處方，篩選沒有進(jìn)行溶出度考察 鹽酸小檗堿制劑 【處方】鹽酸小檗堿50g，輔料，日落黃50g/1000g 【主要問題】處方設(shè)計(jì)時(shí)日落黃用量缺乏依據(jù)！,第五十八頁，共一百零五頁。,59,案例(224。n l236。)分析,處方篩選優(yōu)化——缺乏關(guān)鍵考察工程，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性 克霉唑陰道片 【處方篩選】設(shè)計(jì)5個(gè)處方，考察性狀、顆粒流動性、硬度(y236。ngd249。)、pH值、融變時(shí)限、含量、有關(guān)物質(zhì) 【主要問題】克霉唑?yàn)樗y溶性藥物 ?重要考察工程——溶出度？ 【建議】陰道制劑〔片、栓、泡騰片等〕處方研究中注意： ? 水溶性差的原料藥的粒度控制 ? 溶出度研究,第五十九頁，共一百零五頁。,60,案例(224。n l236。)分析,處方篩選優(yōu)化——缺乏關(guān)鍵考察工程，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性 雙氯芬酸鈉凝膠 【處方篩選】設(shè)計(jì)4個(gè)處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 【主要問題】經(jīng)皮給藥外用制劑，與療效有關(guān)的重要工程——經(jīng)皮滲透情況的比較研究？ 【建議】外用制劑處方研究中注意： ? 體外經(jīng)皮滲透比較研究 ? 考慮(kǎolǜ)〔可能的藥效學(xué)研究〕？,第六十頁，共一百零五頁。,61,案例(224。n l236。)分析,處方篩選優(yōu)化——缺乏關(guān)鍵考察(kǎoch225。)工程，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性 多潘立酮混懸液 【處方】主藥，對羥基苯甲酸甲酯1.0g/對羥基苯甲酸丙酯0.2g，蔗糖300g，助懸劑/1000ml 【主要問題】處方未篩選。 含糖量30％，防腐劑用量無試驗(yàn)依據(jù)〔篩選/穩(wěn)定性試驗(yàn)〕 【注意】考察沉降體積比、粘度、重分散性等 ? 防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗(yàn)〔效能〕確定,第六十一頁，共一百零五頁。,62,? 認(rèn)真進(jìn)行仿制制劑處方組成的考察和研究 ?有可參考信息時(shí)，注意分析上市處方處方組成的合理性，哪個(gè)更優(yōu)？ ?原料藥〔給藥途徑、雜質(zhì)水平、粒度、晶型等〕和輔料〔給藥途徑、用量范圍、發(fā)揮作用的適合條件、型號、生產(chǎn)企業(yè)等〕的質(zhì)量控制(k242。ngzh236。)是否符合要求？ ?仿制制劑原料藥的理化性質(zhì)應(yīng)充分了解 ?重視輔料/主藥相容性研究,案例(224。n l236。)給予我們的提示 ,第六十二頁，共一百零