【文章內(nèi)容簡介】 、試驗設(shè)計必須選用已知有效的經(jīng)典藥物作為陽性對照，并且采用已知最為肯定的給藥方法及療程。如肝素最為肯定的給藥方法是靜脈用藥，根據(jù)活化的部分凝血活酶時間(aPTT)或活化的全血凝固時間(ACT)調(diào)整劑量，而低分子肝素則多采用皮下給藥法；在上述二藥作對比時，亦應采用各自肯定的用藥方法。理想的所有試驗都應有安慰劑對照，但安慰劑的應用宜慎重。由于溶栓的療效已十分肯定，如欲證明一種新的纖溶藥療效，不宜單用安慰劑作對照。溶血栓與抗血栓藥不宜或不能作自身前后對照。急性冠狀動脈綜合征和PTCA患者不宜設(shè)用藥前觀察期和安慰劑期，也不宜用交叉試驗。盡量采用雙盲法，但有的藥物難以作雙盲處理，如皮下低分子肝素和靜脈肝素的對比研究、纖溶治療和急診PTCA的對比研究等；但必須隨機分組。四、評價療效的方法(一)溶血栓藥：溶血栓藥觀察的主要終點可定為溶栓后30天死亡、腦卒中；另外視研究目的不同，可觀察冠脈造影下梗塞相關(guān)血管再通、溶栓對心臟功能的影響、再梗塞、其它出血并發(fā)癥等。復合終點可定義為各種原因?qū)е碌乃劳黾幽X卒中。：評價纖溶藥再通率一般以90分鐘冠脈造影為“金指標”，GUSTO試驗證明TIMI Ⅲ 級的預后明顯不同于TIMI Ⅱ 級，現(xiàn)多采用TIMI Ⅲ 級作為纖溶再通的標準［31］。如觀察纖溶治療后血管有無再閉塞，常規(guī)應作3次冠脈造影，第一次肯定為血管完全閉塞，第二次為纖溶后血管開通達TIMI Ⅲ級，第三次確定血管是否發(fā)生再閉塞。而對再梗塞的觀察則無須冠脈造影，心肌酶學指標是必須的。又如對心肌缺血的觀察，動態(tài)心電圖指標要比患者感覺更加可靠。觀察指標時間點的規(guī)定也很重要，如鏈激酶纖溶治療存在追趕現(xiàn)象，雖90分鐘冠脈造影鏈激酶溶栓再通率低于tPA，但至3小時這種差別已不明顯。對再閉塞的觀察也應規(guī)定時間，纖溶后再閉塞的發(fā)生率隨時間而增高(5%～30%)。安全性觀察指標包括輕度出血和嚴重出血：輕度指小量出血，經(jīng)一般處置可止住或無需處理，無需停用溶血栓或抗血栓治療；嚴重出血指大量出血需輸血或出血危及生命，如腦出血、腹膜后出血或出血使血色素下降50g/L。［32］：纖維蛋白原定量、纖維蛋白降解產(chǎn)物測定、凝血酶時間、活化的部分凝血活酶時間。激活的纖溶酶(PL)與α2抗纖溶酶(α2AP)結(jié)合成1:1復合物(PPI)滅活，PPI是纖溶激活的重要標志物，血漿纖溶酶原隨纖溶消耗。D二聚體是交聯(lián)的纖維蛋白降解產(chǎn)物，是血栓溶解的特異標志物。(二)抗血栓藥：在無急性心肌梗塞的不穩(wěn)定性心絞痛患者和施行血管重建手術(shù)的患者，30天～6個月的死亡率只有3%～5%，欲證明某種抗血栓藥在死亡率方面有顯著性差異是非常困難的，此時可采用死亡和非致命性心肌梗塞作為主要終點。另外可將幾項事件合并作為復合終點，如在不穩(wěn)定性心絞痛患者，觀察死亡+非致命性心肌梗塞+需急性血管重建率，或死亡+非致命性心肌梗塞+難以控制的心絞痛的發(fā)生率。復合終點中各事件的重要性并不一致，有些事件的判別帶有主觀成分，如難以控制的心絞痛和需急性血管重建率。：實驗室指標選擇主要依據(jù)藥物的作用機制和試驗目的而定，與藥效和副作用有良好的相關(guān)性，應具有充分的可行性和良好的質(zhì)控。另外，血紅蛋白定量、紅細胞壓積和血小板計數(shù)與出血合并癥有關(guān)，應作為常規(guī)?？诜缏冗拎Ｒ?guī)監(jiān)測血白細胞的變化。［33］：近年研究中常測定凝血酶原片斷1+凝血酶抗凝血酶Ⅲ復合物(凝血酶形成)和纖維蛋白肽A(凝血酶活性)等血漿標志物，作為抗凝血藥的療效指標。肝素皮下小劑量應用可不監(jiān)測，中等、大劑量皮下注射和靜脈注射必須監(jiān)測。常用ACT、aPTT監(jiān)測，血漿肝素濃度測定也能反映肝素的抗凝活性。而低分子肝素常規(guī)劑量對aPTT影響不大，監(jiān)測可用抗因子Ⅹa活性。雙香豆素類抗凝藥物(如華法令)為口服制劑，主要影響外源性凝血系統(tǒng)，監(jiān)測采用凝血酶原時間(PT)。每一種凝血活酶都應標明國際敏感指數(shù)(ISI)，以便計算國際標準化比率(INR)，INR=PTRISI，其中PTR=患者PT/正常參比血漿PT。水蛭素是直接凝血酶抑制劑，通過對凝血酶的結(jié)合和滅活發(fā)揮抗凝活性，可以aPTT監(jiān)測調(diào)整用藥劑量，觀察療效及其安全性；另外，還可用酶聯(lián)免疫的方法檢測水蛭素的血漿濃度。［33］：血小板粘附、聚集和釋放(包括合成)，在血小板膜表面和血漿出現(xiàn)一系列激活標志物，如GMP140(P選擇素)，并可伴有血小板數(shù)量的變化。流式細胞儀也被用來觀察血小板的活化狀態(tài)。阿司匹林不可逆抑制血小板的環(huán)氧化酶，使血栓素A2的合成下降，常規(guī)小劑量應用無需監(jiān)測。噻氯吡啶抑制ADP誘發(fā)的血小板聚集，監(jiān)測可采用出血時間、血小板計數(shù)和血小板聚集試驗，應觀察血白細胞數(shù)量的變化。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑阻斷引起血小板聚集的最后通路，對它的作用評價主要采用血小板聚集功能，以抑制率80%左右較為理想，還應觀察血小板計數(shù)、出血時間［34］。五、隨訪與資料整理應明確規(guī)定出院隨訪的時間點和隨訪時限。如在家里用藥，除監(jiān)測出血傾向外，還需注意和改善患者的用藥依從性。詳細記錄失隨訪者的原因與例數(shù)。整理資料盡量做到指標客觀化，如冠狀動脈造影對再狹窄的觀察，讀片人應不掌握分組情況，要求判讀結(jié)果有較好的符合率。志謝 本文承顧復生、陳在嘉、戴玉華教授提出寶貴意見本項建議制定工作得到以下公司的支持協(xié)助：拜耳醫(yī)藥保健有限公司、輝瑞制藥有限公司、廣東天普生物化學制藥有限公司、紅惠醫(yī)藥發(fā)展公司、赫美羅 赫司特集團醫(yī)藥公司、杭州賽諾菲民生制藥有限公司、法國施維雅國際公司參考文獻CAST and morbidity in patients receiving encainide, flecainide or Eng J Med, 1991, 324: factors for the development of proarrhythmic J Cardiol, 1987, 59: H, SacknerBernstein JD, Goldsmith R, et , placebocontrolled study of the long term efficacy of carvedilol in severe chronic heart , 1995, 92: TS, Kubo SH, Cohn selfassessment of their congestive heart failure, pt2: content, reliability and validity of a new measure, the minnesota living with heart failure Failure, 1987, 3: GH, Sullivan MJ, Thompson PJ, et sixminute walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic heart Med Assoc J, 1985, 132: J, Parameshar J, PooleWilson of functional capacity in chronic heart failure: timelimited exercise on a selfpowered Heart J, 1994, 71: Fletcher GF, Balady G, Froelicher VF, et Statement for Healthcare Professionals for the American 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17571764.第二篇：淺談心血管藥物臨床試驗評價方法的建議淺談心血管藥物臨床試驗評價方法的建議【摘要】心血管藥物指用于治療心血管疾病的藥物，主要包括抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、抗心功能不全藥以及周圍血管擴張藥等。藥物臨床實驗指以健康志愿者或病人為載體的針對藥物療效、作用原理、副作用等方面屬性的系統(tǒng)性研究。藥物臨床試驗為新藥的安全普及提供保障。本研究圍繞心血管藥物的臨床試驗提出幾點關(guān)于評價方法的建議。Remendation of cardiovascular drugs in clinical trials evaluating methods Cardiovascular drugs refers to a medicament for the treatment of cardiovascular diseases, including antianginal agents, antiarrhythmics, antihypertensives, antiheart failure and peripheral vasodilator drugs and the to the systematic study of the drug in clinical trials for drug efficacy in healthy volunteers or patients as a carrier, the action principle, side effects and other aspects of the trials of drugs to provide protection for the safety of new drugs this study, some suggestions regarding the evaluation methods of cardiovascular drugs in clinical trials around.【關(guān)鍵詞】藥物臨床試驗；心血管；建議[Key words] Clinical trials of drugs。Cardiovascular。Proposal 每一種新型藥物的研究、發(fā)布以及普及都需要經(jīng)過藥物臨床試驗的環(huán)節(jié)。該環(huán)節(jié)不僅是保證新藥安全有效的基礎(chǔ)，同時也是藥監(jiān)局審核的依據(jù)，更是保證人民生命安全的重中之重。另外，我國心血管疾病的患病率近年來呈不斷上升的趨勢，研發(fā)新型、有效的心血管藥物迫在眉睫。然而，心血管藥物關(guān)系到患者最為復雜的心血管系統(tǒng)的運行，因此，其安全性和有效性的權(quán)威保證必不可少。藥物臨床試驗是為了對新研發(fā)藥物的作用原理、作用范圍、作用效果以及副作用產(chǎn)生情況等基本信息進行確認，在人體中使用并對其療效進行驗證的過程。一般來說，藥物臨床試驗主要分為三個階段。其中，第一階段主要是從藥物動力學方面著手，研究該新型藥物在人體內(nèi)的代謝方式、耐受程度，并總結(jié)出在安全范圍內(nèi)的最佳藥物用量。第二階段指選擇新型藥物相應的治療對象進行實際的人體試驗，