【正文】 行大分類，如心血管類藥品管理處。然而，心血管類新藥的實(shí)驗(yàn)層出不窮且其研究較為復(fù)雜，因此，需要有效的管理組織為新藥試驗(yàn)的規(guī)范化提供保障。第二階段指選擇新型藥物相應(yīng)的治療對(duì)象進(jìn)行實(shí)際的人體試驗(yàn)，從而對(duì)該藥物的治療效果以及不良反應(yīng)進(jìn)行研究分析；治療對(duì)象一般經(jīng)該疾病患者及家屬同意后，從患者中進(jìn)行小樣本選取。Cardiovascular。如在家里用藥，除監(jiān)測(cè)出血傾向外，還需注意和改善患者的用藥依從性。每一種凝血活酶都應(yīng)標(biāo)明國(guó)際敏感指數(shù)(ISI)，以便計(jì)算國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，INR=PTRISI，其中PTR=患者PT/正常參比血漿PT。：實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)選擇主要依據(jù)藥物的作用機(jī)制和試驗(yàn)?zāi)康亩ǎc藥效和副作用有良好的相關(guān)性，應(yīng)具有充分的可行性和良好的質(zhì)控。對(duì)再閉塞的觀察也應(yīng)規(guī)定時(shí)間，纖溶后再閉塞的發(fā)生率隨時(shí)間而增高(5%～30%)。盡量采用雙盲法，但有的藥物難以作雙盲處理，如皮下低分子肝素和靜脈肝素的對(duì)比研究、纖溶治療和急診PTCA的對(duì)比研究等；但必須隨機(jī)分組。如入選后冠脈造影結(jié)果正常，則規(guī)定退出研究。［28］：(1)間接凝血酶抑制劑(抗凝血酶Ⅲ依賴性)：肝素、低分子肝素；(2)直接凝血酶抑制劑：水蛭素及其衍生物等；(3)凝血酶生成抑制劑：因子Ⅹ抑制劑、因子Ⅶ抗體、組織因子途徑抑制物；(4)重組內(nèi)源性抗凝劑：激活的蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、肝素輔因子Ⅱ、組織因子途徑抑制物；(5)凝血酶受體拮抗劑：凝血酶受體拮抗肽；(6)維生素K依賴性抗凝劑：雙香豆素類；(7)去纖維蛋白原制劑：去纖酶。以上各種方法中，以心電變化指標(biāo)衡量心肌缺血的方法最為臨床常用。3．動(dòng)態(tài)心電圖：24小時(shí)連續(xù)記錄心電圖，適用于癥狀少或不能進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的患者。活動(dòng)平板試驗(yàn)應(yīng)預(yù)先設(shè)定運(yùn)動(dòng)程序，通常用Bruce方案和其修改方案。運(yùn)動(dòng)的方式通常采取活動(dòng)平板或踏車，二種方式各有其優(yōu)、缺點(diǎn)：前者缺點(diǎn)為心電圖基線有時(shí)不穩(wěn)、血壓測(cè)量不便；而后者對(duì)于不會(huì)騎車的人，下肢很快疲勞而達(dá)不到目標(biāo)心率。2．硝基甘油應(yīng)用史：試驗(yàn)過程中常記錄硝基甘油的耗用狀況，包括應(yīng)用次數(shù)、時(shí)間、用量。冠狀動(dòng)脈造影可估計(jì)冠脈的病變，有助于判斷心肌血供，但更多地反映冠狀動(dòng)脈主支或大分支的血管表現(xiàn)，而對(duì)小分支及心肌的血供狀況則較難反映，故該法常用于評(píng)價(jià)調(diào)血脂藥、溶血栓藥對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊的作用。治療期不應(yīng)短于4周。年齡在18～80歲。心肌缺血的主要原因是冠心病，心絞痛則是冠心病發(fā)展到臨床上有一定癥狀的階段。一般2周內(nèi)完成3次。若4次距離的差異在10％以內(nèi)，則4次的結(jié)果可作為基礎(chǔ)值。老年人、平時(shí)活動(dòng)少和肥胖者的心臟作功限度原來就降低，評(píng)價(jià)時(shí)要考慮到。(2)超聲心動(dòng)圖采用單平面Simpson氏法，此法不受心室?guī)缀涡螤畹挠绊憽０床蛔?，輕度、中度、明顯改善，惡化分級(jí)。Ⅰ級(jí)：體力活動(dòng)不受限，一般體力活動(dòng)不引起過度的或不相應(yīng)的乏力、心悸、氣促或心絞痛；Ⅱ級(jí)：輕度體力活動(dòng)受限，靜息時(shí)無不適，日常體力活動(dòng)可致乏力、心悸、氣促或心絞痛；Ⅲ級(jí)：體力活動(dòng)明顯受限，靜息時(shí)無不適，但低于日?；顒?dòng)量即致乏力、心悸、氣促或心絞痛；Ⅳ級(jí)：不能無癥狀地進(jìn)行體力活動(dòng)，休息時(shí)可有心衰或心絞痛癥狀，任何體力活動(dòng)都會(huì)加重不適。：目前多以1個(gè)月為一個(gè)療程，著重以臨床癥狀、血液動(dòng)力學(xué)異常的改善為終點(diǎn)，如評(píng)價(jià)靜脈制劑治療急性心衰。心衰的臨床類型，按起病發(fā)展的速度可分為急性或慢性心衰；按心衰發(fā)生的部位可分為左心、右心和全心衰竭。藥物直接對(duì)心肌細(xì)胞的電生理作用既能治療也可能造成嚴(yán)重的心律失常，如ⅠA類中的奎尼丁，ⅠC類的普羅帕酮或氟卡胺及Ⅲ類的索他洛爾都可能延長(zhǎng)和離散復(fù)極時(shí)間，導(dǎo)致扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生。：隨年齡增長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)室早的機(jī)率增加，但沒有臨床診斷疾病的意義。在設(shè)計(jì)中有劑量調(diào)整者，則每在劑量調(diào)整后須檢查一次，檢查時(shí)間視藥物作用長(zhǎng)短而定?？煽慷陀^的檢查方法能夠評(píng)價(jià)藥物對(duì)心律失?？刂频寞熜?，同時(shí)了解藥物的毒副作用。若治療后心律失常比治療前增多則屬于惡化，或反映藥物有致心律失常作用。當(dāng)前的臨床試驗(yàn)除了用安慰劑作對(duì)照，不少試驗(yàn)將一種確知療效的藥物作為對(duì)照進(jìn)行比較，以便了解另一試驗(yàn)藥物效果的優(yōu)差?；颊叩闹髟V只能作為參考，不能作為依據(jù)。分類雖然按藥物的主要藥理作用劃分，但是未能體現(xiàn)一種藥物的多種電生理－藥理作用及療效和副作用的多樣性。第一篇：心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議46心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議中華心血管病雜志編委會(huì)心血管藥物對(duì)策專題組（按姓氏筆劃排序）劉國(guó)仗 吳寧 胡大一 陶萍 諸駿仁 郭林妮 郭靜萱 游凱Ⅳ.抗心律失常藥心律失?？梢园l(fā)生在器質(zhì)性心臟病或無明顯心臟病的患者。不屬于上述四類而有治療心律失常作用的藥物可稱為其它類，如洋地黃制劑、阿托品及腺苷等。如室性早搏（室早）每分鐘或每小時(shí)多少次，或者室性心動(dòng)過速（室速）發(fā)作連續(xù)多少次以上等。二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)設(shè)立對(duì)照組并隨機(jī)入選病例是獲得科學(xué)結(jié)果的關(guān)鍵。三、療效評(píng)價(jià)根據(jù)1979年中西醫(yī)結(jié)合會(huì)議制定的療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效為心律失常消失或減少90％以上，有效為心律失常減少50％以上，無效為未達(dá)到有效水平。四、評(píng)價(jià)療效的方法許多種類心律失常自身變異性大，例如室早的次數(shù)在2天間計(jì)數(shù)的差別可達(dá)到85％；又如持續(xù)性房顫中自行恢復(fù)竇律者可達(dá)20％～30％，因此須設(shè)立對(duì)照組并隨機(jī)選樣，把各種影響因素均衡分配到各試驗(yàn)組。用動(dòng)態(tài)心電圖衡量藥效時(shí)，記錄的次數(shù)或間隔則按試驗(yàn)的設(shè)計(jì)而決定，至少在入選前、隨機(jī)入組時(shí)、治療結(jié)束時(shí)各檢查一次。反之為無效。五、抗心律失常藥的致心律失常問題（proarrhythmia）抗心律失常藥物試驗(yàn)中最重要的問題是安全性。Ⅴ.抗心力衰竭藥心力衰竭（心衰）不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，是各種病因心臟病的嚴(yán)重階段。三、觀察療效的終點(diǎn)結(jié)合心衰的臨床特點(diǎn)及藥物動(dòng)力學(xué)，宜將近期療效和遠(yuǎn)期療效區(qū)分開來。：（1）應(yīng)用美國(guó)紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)法。［21］：由受試者和醫(yī)生雙方評(píng)定。左前斜位時(shí)，左、右心室是否分得清楚，如左、右心室分不開，應(yīng)改選其他體位以便計(jì)算；②心電圖導(dǎo)聯(lián)接觸是否良好，如果導(dǎo)聯(lián)與皮膚接觸不良，則門電路采集不成功。觀察指標(biāo)：運(yùn)動(dòng)總時(shí)間、運(yùn)動(dòng)作功量［1代謝當(dāng)量（MET）＝*min1*kg1］、運(yùn)動(dòng)時(shí)LVEF增高程度、運(yùn)動(dòng)時(shí)最大氧攝入量（VO2max）和無氧代謝閾（AT）。在基準(zhǔn)期再至少步行2次。受試者以一定的速度,踏完最大里程,每3分鐘作為一個(gè)間隙,記錄其里程，必要時(shí),中間可休息。Ⅵ.抗心肌缺血藥抗心肌缺血藥指以治療心肌缺血為主要目的的藥物，也稱抗心絞痛藥。不穩(wěn)定性心絞痛患者作運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)必須小心，除非以不穩(wěn)定性心絞痛作為研究的指證，不宜作為對(duì)象。治療期內(nèi)隨機(jī)給治療藥或?qū)φ账帲o藥應(yīng)采取盲法（雙盲或單盲）。三、評(píng)價(jià)心肌血供的方法心肌的血供來自冠狀動(dòng)脈，冠脈病變可以存在于較大的動(dòng)脈及分支，或存在于小分支。因此，在有癥狀的患者進(jìn)行抗心肌缺血藥評(píng)價(jià)時(shí)雖常采用此法，但不作為決定性的方法。2．心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)［25～27］：應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)化的運(yùn)動(dòng)前后作心電圖進(jìn)行比較。常用的運(yùn)動(dòng)方案采用隨時(shí)間而分級(jí)增加運(yùn)動(dòng)負(fù)荷。上述心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的各項(xiàng)參數(shù)均為美國(guó)和歐洲標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)的適合指標(biāo)尚待研究總結(jié)，臨床應(yīng)用中需酌情考慮。核素心肌顯象可以檢出不同部位的心肌灌注狀況，但其判斷未能完全量化，可以有觀察者間的變異。纖溶藥包括尿激酶(urokinase，UK)、鏈激酶(streptokinase，SK)，不具有纖維蛋白選擇性；組織型纖溶酶原激活劑(tPA單鏈alteplase或雙鏈duteplase)、單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑(scuPA)即前尿激酶(prourokinase，proUK)、重組葡萄球菌激酶(rebinant staphylokinase)及其衍生物等，具有纖維蛋白選擇特性；乙?；w溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物(anistreplase，APSAC)是具有相對(duì)纖維蛋白選擇特性的纖溶藥；近來，新的纖溶藥也已應(yīng)用于臨床，主要特點(diǎn)是增加了纖維蛋白親和力和延長(zhǎng)了半衰期，包括tPA的變異體(reteplase，rPA和TNKrTPA)、嵌合型纖溶藥、抗體導(dǎo)向纖溶藥和磁導(dǎo)向纖溶藥等。另外，還應(yīng)規(guī)定入選病例在何種情況下退出試驗(yàn)，何種情況下終止試驗(yàn)用藥而不停止觀察。急性冠狀動(dòng)脈綜合征和PTCA患者不宜設(shè)用藥前觀察期和安慰劑期，也不宜用交叉試驗(yàn)。觀察指標(biāo)時(shí)間點(diǎn)的規(guī)定也很重要，如鏈激酶纖溶治療存在追趕現(xiàn)象，雖90分鐘冠脈造影鏈激酶溶栓再通率低于tPA，但至3小時(shí)這種差別已不明顯。復(fù)合終點(diǎn)中各事件的重要性并不一致，有些事件的判別帶有主觀成分，如難以控制的心絞痛和需急性血管重建率。雙香豆素類抗凝藥物(如華法令)為口服制劑，主要影響外源性凝血系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)采用凝血酶原時(shí)間(PT)。五、隨訪與資料整理應(yīng)明確規(guī)定出院隨訪的時(shí)間點(diǎn)和隨訪時(shí)限。Remendation of cardiovascular drugs in clinical trials evaluating methods Cardiovascular drugs refers to a medicament for the treatment of cardiovascular diseases, including antianginal agents, antiarrhythmics, antihypertensives, antiheart failure and peripheral vasodilator drugs and the to the systematic study of the drug in clinical trials for drug efficacy in healthy volunteers or patients as a carrier, the action principle, side effects and other aspects of the trials of drugs to provide protection for the safety of new drugs this study, some suggestions regarding the evaluation methods of cardiovascular drugs in clinical trials around.【關(guān)鍵詞】藥物臨床試驗(yàn)；心血管；建議[Key words] Clinical trials of drugs。其中，第一階段主要是從藥物動(dòng)力學(xué)方面著手，研究該新型藥物在人體內(nèi)的代謝方式、耐受程度，并總結(jié)出在安全范圍內(nèi)的最佳藥物用量。提高管理有效性藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)對(duì)藥物試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量控制管理。因此，應(yīng)設(shè)置心血管類專項(xiàng)藥品管理處，加強(qiáng)藥物的管理。 3 （2）提供合格的臨床試驗(yàn)用藥及試驗(yàn)用藥的藥檢報(bào)告。并回收研究剩余藥物。（5）在藥品注冊(cè)過程中有義務(wù)，對(duì)藥品審評(píng)中心提出的發(fā)補(bǔ)意見，及時(shí)解答、補(bǔ)充和完善。（三）本協(xié)議一式四份，甲、乙雙方各執(zhí)貳份，每份具有同等法律效力。甲方在臨床試驗(yàn)進(jìn)行期間，負(fù)責(zé)派遣臨床監(jiān)查員對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行定期和不定期的監(jiān)查，并就監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)的問題與乙方協(xié)商解決。本條款約定義務(wù)同等適用于乙方。在臨床研究過程中，若受試者發(fā)生與本臨床研究相關(guān)的不良反應(yīng)或不良事件，乙方應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行積極的治療，發(fā)生的費(fèi)用由甲方承擔(dān)。保存期限到期后，甲方可繼續(xù)選擇由乙方進(jìn)行有償保存或是由乙方自行銷毀。②臨床檢查費(fèi)：每例檢查費(fèi)元/例，共計(jì)元；采血及耗材費(fèi)元/例，共計(jì)元；生理鹽水費(fèi)：每例受試者次計(jì)元，例共計(jì)元；共計(jì)元。具體按實(shí)際發(fā)生支付。其中采血耗材費(fèi)按實(shí)際發(fā)生計(jì)算。明細(xì)試驗(yàn)觀察費(fèi)：完成的合格病例，每例元人民幣。若因乙方原因?qū)е屡R床研究?jī)?nèi)容不符合方案或協(xié)議的要求，乙方應(yīng)配合甲方進(jìn)行補(bǔ)充、完善，由此產(chǎn)生的增加費(fèi)用由乙方承擔(dān)。（二）協(xié)議終止的效力因一方違約致使協(xié)議解除而給對(duì)方造成損失的，違約方應(yīng)向守約方賠償相應(yīng)損失；雙方應(yīng)自協(xié)議解除后60日內(nèi)按照協(xié)議約定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行結(jié)算，乙方應(yīng)在結(jié)算完畢后60日內(nèi)向甲方返還已經(jīng)收取尚未實(shí)際發(fā)生的費(fèi)用；乙方應(yīng)自協(xié)議解除后90日內(nèi)向甲方移交與試驗(yàn)相關(guān)的全部資料和階段性成果。本協(xié)議壹式肆份，甲、乙雙方簽字后各執(zhí)貳份。機(jī)構(gòu)辦公室配置機(jī)構(gòu)藥房，資料檔案室、質(zhì)控小組。五、召開創(chuàng)建工作例會(huì)、編印創(chuàng)建工作簡(jiǎn)報(bào)機(jī)構(gòu)辦公室和臨床研究團(tuán)隊(duì)每?jī)芍苷匍_一次藥物臨床試驗(yàn)工作例會(huì)，對(duì)創(chuàng)建工作中存在過的問題、疑點(diǎn)、難點(diǎn)進(jìn)行充分討論與分析，制定短期的計(jì)劃和目標(biāo)。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室