【文章內(nèi)容簡介】 第三十五頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) H OH OOHNH O HH OH ONH O H第三十六頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) β 受體阻滯劑的開展 b腎上腺素受體阻滯劑〔又稱 b受體拮抗劑〕的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是本世紀(jì)藥學(xué)進(jìn)展的里程碑之一。 廣泛應(yīng)用于對心絞痛、心肌梗死、高血壓、心律失常等，以及對偏頭痛、青光眼的治療。 第三十七頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) Propranolol 的開發(fā) ? 異丙腎上腺素是一個較強的 β受體興奮劑， ? 1950年美國 Lilly公司， 3， 4二氯腎上腺素，是 β受體阻滯劑〔僅具有局部沖動作用〕。 ? 丙奈洛爾〔 Prohalol〕，無擬交感活性，選擇性提高，但是在動物試驗發(fā)現(xiàn)有致癌傾向。 HNO HH OH O HNO HC lC l HNO H異 丙 腎 上 腺 素Is o p re n a lin3 ,4 二 氯 腎 上 腺 素D C I丙 奈 洛 爾P ro n e th a lo l第三十八頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) Propranolol 的開發(fā) ? 在芳基乙醇胺結(jié)構(gòu)中插入一個氧亞甲基〔 OCH2),得到無擬交感活性無致癌傾向的普萘洛爾，該藥后來成為研究 β受體阻滯劑的模式藥物。 O NHH O H. H C l第三十九頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 美托洛爾酒石酸鹽 P109 ? 結(jié)構(gòu)命名 第四十頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 美托洛爾〔 Metoprolol Tartrate〕 1－異丙氨基－ 3－【對－〔 2－甲氧基乙基〕苯氧基】－ 2－丙醇〔 L(+)酒石酸鹽〔 2：1〕 2. H OO HOO HO HOOO NHH O H第四十一頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 普萘洛爾 O NHO H* H C l1231異丙氨基 3〔 1萘氧基〕 2丙醇鹽酸鹽 1Isopropylamino3〔 1naphthyloxy〕 2propanol hydrochloride 又名：心得安 非選擇性 b受體阻滯劑 臨床應(yīng)用：心絞痛、抗心率失常、高血壓。 ? 結(jié)構(gòu)特點 理化性質(zhì) ? 取代芳環(huán) 對光、酸不穩(wěn)定〔硅鎢酸鑒別〕 ? 氧代丙醇〔仲醇〕 溶于水、乙醇 ? 手性中心 S構(gòu)型＞ R構(gòu)型，藥用外消旋體 ? 仲胺 顯堿性 習(xí) 題 第四十二頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 習(xí) 題 ? 以下表達(dá)中哪項與普萘洛爾不符〔 B〕 ? A、為非選擇性 b受體阻滯劑 ? B、對熱及光穩(wěn)定 ? C、分子中含有手性碳原子， S構(gòu)型活性強于 R構(gòu)型異構(gòu)體 ? D、與硅鎢酸試液反響，生成淡紅色沉淀 ? E、主要代謝物為 α－萘酚，以結(jié)合方式排泄 第四十三頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 概述 存在 b1和 b2兩種受體亞型 前者存在于心臟，后者分布于血管和支氣管平滑肌。 同一器官可同時存在 b1和 b2亞型，心房以b1為主，但同時含有 1/4的 b2受體。在人的肺組織中， b1與 b2受體之比為 3： 7。 第四十四頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) b受體阻滯劑分類 ? 以兩種受體亞型親和力的差異分類 ? 1〕非選擇性 b受體阻滯劑 ? 同一劑量對 b1和 b2受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用； ? 2〕選擇性 b1受體阻滯劑 ? 3〕非典型的 b受體阻滯劑 第四十五頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 地爾硫卓 ? 1： 結(jié)構(gòu)與化學(xué)名 (地爾硫卓 ) ? 2：結(jié)構(gòu)特點 (地爾硫卓 ) ? 3：光學(xué)活性體 (地爾硫卓 ) ? 4：代謝 (地爾硫卓 ) ? 5：臨床用途 (地爾硫卓 ) ? 6: Diltiazem的構(gòu)效關(guān)系 ? 7：習(xí)題 第四十六頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 習(xí) 題 ? 以下表達(dá)中哪項與地爾硫卓不符〔 C〕 ? A、分子中含有硫氮雜卓環(huán) ? B、分子中含有甲氧苯基 ? C、分子中含有二乙氨基乙基 ? D、分子中含有手性碳原子，使用其右旋體 ? E、為鈣拮抗劑，用于心絞痛并有降壓作用 第四十七頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 7: Diltiazem的構(gòu)效關(guān)系 NSOOOONHH以 甲 基 、 甲 氧 基 取 代 具 較 高 活 性 ， 增 加甲 氧 基 數(shù) 目 ， 活 性 大 大 減 小 ， 以 氯 原 子或 羥 基 取 代 則 活 性 極 小 或 無 活 性以 酰 氧 基 或 烷 氧 基 取 代 活 性 高 ， 尤以 乙 酰 氧 基 或 乙 氧 羰 基 活 性 最 高以 甲 基 取 代 活 性 最 高未 取 代 無 活 性 ， 叔 胺 才 具活 性 ， 仲 胺 和 季 銨 無 活 性氯 原 子 取 代 活 性 減 小延 長 碳 鏈 長 度 活 性 降 低第四十八頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 6：臨床用途 (地爾硫卓 ) ? [作用 ]： ? 高選擇性 的鈣通道阻滯劑，具有 擴(kuò)血管 作用， ? 特別是對 大的冠狀動脈和側(cè)支循環(huán) 均有較強擴(kuò)張作用， ? [臨床用途 ]： ? 臨床常用于治療包括變異型心絞痛在內(nèi)的各種缺血性心臟病，也有減緩心率作用。 ? 長期服用， 對預(yù)防心血管意外的發(fā)生 有效， ? 無耐藥性或明顯副作用發(fā)生。 第四十九頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 5：代謝 (地爾硫卓 ) ? Diltiazem口服吸收迅速完全，有較高的首過效應(yīng)，導(dǎo)致生物利用度下降，大約為 25~60%左右，體內(nèi)有效期為6~8hr。 Diltiazem可經(jīng)肝腸循環(huán)， NSOOO HON脫 乙 酰 基脫 N 甲 基脫 O 甲 基NSO HOONNSOOOON HNSOOOON第五十頁，共八十二頁。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 4：合成 (地爾硫卓 ) ? 以 2氨基硫酚與 4甲氧苯基縮水甘油酸酯反響而得 NSOOOON