【文章內容簡介】 。些部位不容易清潔。制定驗證方案 4? 最難清潔的部位：– 死角– 清潔劑不易接觸到的部位– 壓力小、流速很低的部位– 容易吸附殘留物的部位? 注意點：取樣點應包括最難清潔部位制定驗證方案 5v確定合格標準（殘留量限度）根據(jù)生產(chǎn)設備和產(chǎn)品的實際情況，制定 科學合理的，能夠實現(xiàn)并能通過適當?shù)?方法檢驗的限度標準。q標準通常由企業(yè)自己確定（見參考資料）GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANING清潔合格標準 1 back? FDAdoesnotintendtosetacceptancespecificationsormethodsfordeterminingwhetheracleaningprocessisvalidated.ItisimpracticalforFDAtodosoduetothewidevariationinequipmentandproductsusedthroughoutthebulkandfinisheddosageformindustries.Thefirm39。srationalefortheresiduelimitsestablishedshouldbelogicalbasedonthemanufacturer39。sknowledgeofthematerialsinvolvedandbepractical,achievable,andverifiable清潔合格標準 2? “FDA不打算為清潔驗證設定一個通用方法或限度標準。? 那是不切實際的，因為原料和制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的設備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關物質有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和可被驗證的。 ”清潔合格標準 3? 換言之– 企業(yè)應根據(jù)其生產(chǎn)設備和產(chǎn)品的實際情況，制定科學合理的，能實現(xiàn)并能通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。– 從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標準 清潔合格標準 4Somelimitsthathavebeenmentionedbyindustryrepresentativesintheliteratureorinpresentationsincludeanalyticaldetectionlevelssuchas10PPM,biologicalactivitylevelssuchas1/1000ofthenormaltherapeuticdose,andanolepticlevelssuchasnovisibleresidue.清潔合格標準 5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標準：1.分析方法客觀能達到的靈敏度，如濃度限度 10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治療劑量的 1/10003.以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。清潔合格標準 6可見，清潔驗證合格的執(zhí)行標準是從三個方面來確定的；v檢測方法的靈敏度（ 10ppm）v藥品的生物活性（ 1/1000）v檢查的方便性及可行性。v據(jù)報導， 人員對光滑的表面目檢能達到 1~4μg/cm2的水平。v 以濃度 10mg/kg，即 10ppm為限度的合格標準營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標準采用此標準時，通常可用最終水樣測定，但淋洗水樣應經(jīng)過適當循環(huán)回流。清潔合格標準 7v 以最低日治療劑量（ MTDD）的 1/1000為限度的合格標準v MTDD=Minimumtreatmentdailydosage一般治療性藥品，常以此為標準計算控制標準特殊品種有特殊要求，但 FDA及國家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。清潔合格標準 8對千分之一的誤解? 有人認為， 1/1000標準的含義是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在 1/1000以內；這是一種誤解。? 制訂標準的出發(fā)點是用藥安全， 1/1000只是計算的基礎，實際控制標準與二個藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品的批量及二個產(chǎn)品生產(chǎn)時共享的接觸面積等因素有關。本文將用示例進行討論。二個品種示例討論? Aspirin/Bamyl巴米爾? 阿斯匹林泡騰片? 解熱、鎮(zhèn)痛、 抗炎、抗風濕、抑制血小斑聚集? 包裝： 10片 /盒? 成人用量解熱鎮(zhèn)痛一次 ，一日 14片? Betaloc倍他樂克? 酒石酸美托洛爾片? 降壓 、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物? 包裝： 50mg10片 /盒? 成人用量降壓100200mg24片如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就成了不安全因素清潔驗證合格標準計算大中B小劑量中等劑量最大劑量 大中ABetaloc降血壓 Aspirin退熱小劑量中等劑量最大劑量MTDD%殘留控制目標：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用生產(chǎn)中，二個產(chǎn)品批量不同，清潔控制限度要計算殘留生物學活性限度 MTDD的 % 圖解Betaloc降壓 Aspirin退熱 備注有關參數(shù)每日使用 24片每片 50mg最低日治療劑量為2片每日使用 14片每片 日最大使用劑量x4片 =2g最低日治療劑量的1/1000，指 A產(chǎn)品最大日制劑量時，允許 B的殘存量2片50mg2片 %=100mg1/1000=4片x4片 =2g=2023mgA應控制 B的殘留：2g中不得超過即 5%50ppm說明： 1.Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量 50mg。2.Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為 2g。清潔的目的：是保證在服退熱藥時，不出現(xiàn) Betaloc的降壓作用。計算控制指標計算得50ppmAspirin批量為 100kg時， Betaloc總量：100kg247。2023mg=5g條件同上，如設備接觸表面積為 5m2,5g247。5m2=5000mg247。50000cm2=5mg/50cm2=這樣就得到了清潔驗證的實際控制標準如設備不是淋洗方式清潔的，通常不采用淋洗水殘留濃度控制標準注：一般的表面樣均是 25cm2簡便計算方法 1：? L1人體最大可允許的殘留量方法 1： L1=NOEL活性物質對人體無顯著影響水平值方法 2： 日治療劑量（ TD）乘以安全因子（ SF）L1=TD*SF外用產(chǎn)品 ： SF=1/10—1/100口服產(chǎn)品： SF=1/100—1/1000新的化學物質 /無菌產(chǎn)品： SF=1/1000—1/10000簡便計算方法 2：? L2最大可允許進入后續(xù)產(chǎn)品的殘留物總量L2=L1*