【文章內容簡介】 放大 、 最終化合物從毫克級放大到克級 、 公斤級 ， 產品純度符合要求 ? 申報工藝的確認 ? 質量研究 ? 分析方法開發(fā) /驗證 ? 影響因素試驗 ? 長期 /加速穩(wěn)定性試驗 ——化合物的生產是影響研發(fā)進度的關鍵因素 制劑 處方前研究 (preformulation) Property Description pKa 電離常數 Measure of acidity of a functional group in the API chemical structure。 applicable for pounds with ionizable functional groups. Important for stability and possible salt formation studies. Solubility 溶解度 Amount dissolved in water or other relevant media. Temperatures used include room temperature (around 22 176。 C) and body temperature (around 37 176。 C). pH solubility profile 不同 pH溶液中的溶解度 Amount dissolved at different acidic (low pH) and basic (high pH) conditions. Physiological pH ranges from to , but other values may also be tested. Temperatures used include room temperature (around 22 176。 C) and body temperature (around 37 176。 C). Intrinsic dissolution rate 固有溶出度 Rate at which the material dissolves in a relevant media, such as water, simulated gastric fluid (SGF), or simulated intestinal (SIF). Temperatures used include room temperature (around 22 176。C) and body temperature (around 37 176。C) Partition coefficient (log P) 油水分配系數 Measure of how well a substance partitions between lipids and water, which can help predict how well a pound will pass through cell membranes. Permeability 滲透性 Evaluate the drug’s potential for transport (permeation) through the intestinal wall . 制劑 處方前研究 (preformulation) Property Description Crystallinity 結晶度 Determine if material is crystalline or amorphous. Crystal form 晶型 Determine the structure of a crystalline material Melting point 熔點 Determine the temperature where the drug substance melts. Solvent content 水分 /溶劑含量 Amount of water or solvents contained in the drug substance Water uptake (hygroscopicity) 引濕性 Amount of water sorbed at over a wide range of relative humidities to determine any special handling properties that may be needed. Stability studies 穩(wěn)定性研究 Determine chemical and physical stability at elevated temperature and humidity conditions. Excipients patibility study 原輔料相容性 investigate any interactions between the drug substance and excipients that may lead to changes, such as chemical reactions leading to deposition products or form changes that could change the solubility. 晶型研究決策樹 ? 很多時候 ， 候選化合物物理性質不是很理想 ， 需要通過晶型 /鹽型研究 ，獲得比較理想的固體晶型 。 制劑處方 /工藝研究 ? 臨床前制劑處方研究主要獲得用于 I期臨床研究用的簡單處方 。 有時候由于各種原因在這個階段需要更廣泛的處方研究 。 簡單的處方包括將藥物放到瓶中 （ 臨床試驗時 ， 將溶液加到瓶中給病人服用 ） 或藥物粉末裝到膠囊中 （ 需要的話會加一個或兩個輔料 ） ? 體內體外相關性的研究 。 體外藥物溶出度檢測 ， 如片劑或膠囊 。 制藥公司一般使用人工胃液和人工腸液模擬藥物在胃中和小腸中的溶出 。通過對溶出度考察 ， 預測藥物在體內的溶出情況 。 制劑給動物服用后考察在體內的藥動學參數 ， 了解藥物的口服生物利用度 。 ? 制 劑 的 質 量 研 究 ： 含 量 、 水分 、 晶型 、 雜質 、 含 量 均 勻 度 確保制劑質量的一致性 制劑處方 /工藝研究 ? 長期 /加速穩(wěn)定性研究 。 在輔料相容性研究中 ， 藥物和輔料的相互作用有時候不是很明顯 。 制劑進行高溫高濕試驗 ， 有助于了解藥物在制劑中的穩(wěn)定性 。穩(wěn)定性研究必須考慮到臨床研究的時間 。 如果臨床研究進行 6個月 ， 則需要 6個月或更長時間的穩(wěn)定性數據 。 要確保制劑質量在臨床研究期間包括運輸和貯藏的時間沒有明顯變化 。 ? 雖然一些化合物可能 I期臨床不通過 ， 但是制劑研究人員不僅要考慮制劑用于 I期臨床 ， 還要考慮用于 II期臨床和 III期臨床研究 。 針對一些特殊疾病 ， 需要開發(fā)特殊制劑比如貼片 、 速溶片 、 鼻噴劑 、 多劑量吸入劑 、 注射劑 、 速釋惑緩釋片劑或膠囊 。 ? 臨床制劑的包裝系統(tǒng)的研究 ， 包裝材料相容性研究 。 包裝方式和包裝材料要確保在運輸 、 貯藏和使用時制劑的穩(wěn)定性 。 ? 臨床用原料藥和制劑的生產要在符合 GMP條件下進行 ， 確保產品的質量 、 安全性和有效性 。 ? 符合藥品藥事法規(guī) 。 在臨床申報時 ， FDA或 CFDA會進行現場核查 ，如 果 核 查 不 通 過 ， 則 進 入 IND 審評 。 藥理學研究 ? 研究藥物與機體相互作用及其規(guī)律和作用機制的一門學科 。 藥理學的學科任務是要為闡明藥物作用機制 、 改善藥物質量 、 提高藥物療效 、 開發(fā)新藥 、 發(fā)現藥物新用途并為探索細胞生理生化及病理過程提供實驗資料 。 ? 藥物效應動力學 （ pharmacodynamics） :簡稱藥效學 。 研究藥物對機體的作用 ， 包括藥物的作用和效應 、 作用機制及臨床應用等 。 ? 藥物代謝動力學 （ pharmacokiics） :簡稱藥動學 。 研究藥物在機體的作用下所發(fā)生的變化及其規(guī)律 ， 包括藥物在體內的吸收 、 分布 、 代謝和排泄過程 ， 特別是血藥濃度隨時間變化的規(guī)律 、 影響藥物療效的因素等 。 藥理學研究 ? 主要藥效學：一般要求有兩種動物 、 兩種方法以上 、 兩個途徑 （ 至少一種是臨床給藥途徑 ） 、 三個劑量 、 空白對照 、陽性對照和模型對照等； ? 一般藥理學：一般要求 2~3個有效劑量 、 臨床給藥途徑 、至少觀察對神經系統(tǒng) 、 心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響； ? 藥代動力學 : 一般要求 3個劑量 ， 提供常規(guī)藥動學參數 、 模室類型和分布排泄試驗 。 臨床前毒理學研究 涉及全身毒性和局部毒性研究 ， 是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據 ， 并為臨床毒副反應檢測提供重要信息 。 毒理學評價總的要求： ? 找出毒性劑量 Toxic Dosage ? 確定安全劑量范圍 Safety margin ? 毒性反應 Toxic reaction: 性質 、 程度 、 量毒關系 、 產生時間 ， 達峰時間 , 持續(xù)時間及反復產生毒性反應時間 、遲發(fā)性 、 蓄積性 、 耐受性 ? 尋找毒性反應靶器官 Target Organ ? 毒性反應是否可逆 Reversibility ? 解毒或解救措施 Antidote ? ?確保臨床用藥安全 臨床前毒理學研究的意義 ? 通過動物實驗以確立：出現毒性反應的癥狀 、 程度 、 劑量 、時間 、 靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍 ? 通過上述資料的獲得 ， 達到預測人類臨床用藥的可能性 ，并制定防治措施；同時推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的 。 臨床前評價局限性 ? 種屬差異：假陽性或假陰性 ? 試驗動物數量有限 ? 健康狀態(tài)不同 ? 研究方法的局限 急性毒性試驗 ? 最大耐受量試驗 ? 最大給藥量試驗 ? 限量試驗 ? LD50試驗 最大耐受性試驗 ? 多用于毒性較小的藥物研究 ? 動物：小鼠 、 大鼠 、 犬等 ? 動物數：小動物 10~20只；大動物 4~6只 雌 、 雄各半 。 —符合統(tǒng)計要求 ? 給藥途徑： 臨床給藥途徑 ? 試驗對照： ? 觀察時間： 7~14天 大體解剖 如有改變 —病理 ? 結果與評價 : 描述動物單次大劑量給藥或在 24小時內接受多次大劑量給藥后