【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 放大 、 最終化合物從毫克級(jí)放大到克級(jí) 、 公斤級(jí) ， 產(chǎn)品純度符合要求 ? 申報(bào)工藝的確認(rèn) ? 質(zhì)量研究 ? 分析方法開(kāi)發(fā) /驗(yàn)證 ? 影響因素試驗(yàn) ? 長(zhǎng)期 /加速穩(wěn)定性試驗(yàn) ——化合物的生產(chǎn)是影響研發(fā)進(jìn)度的關(guān)鍵因素 制劑 處方前研究 (preformulation) Property Description pKa 電離常數(shù) Measure of acidity of a functional group in the API chemical structure。 applicable for pounds with ionizable functional groups. Important for stability and possible salt formation studies. Solubility 溶解度 Amount dissolved in water or other relevant media. Temperatures used include room temperature (around 22 176。 C) and body temperature (around 37 176。 C). pH solubility profile 不同 pH溶液中的溶解度 Amount dissolved at different acidic (low pH) and basic (high pH) conditions. Physiological pH ranges from to , but other values may also be tested. Temperatures used include room temperature (around 22 176。 C) and body temperature (around 37 176。 C). Intrinsic dissolution rate 固有溶出度 Rate at which the material dissolves in a relevant media, such as water, simulated gastric fluid (SGF), or simulated intestinal (SIF). Temperatures used include room temperature (around 22 176。C) and body temperature (around 37 176。C) Partition coefficient (log P) 油水分配系數(shù) Measure of how well a substance partitions between lipids and water, which can help predict how well a pound will pass through cell membranes. Permeability 滲透性 Evaluate the drug’s potential for transport (permeation) through the intestinal wall . 制劑 處方前研究 (preformulation) Property Description Crystallinity 結(jié)晶度 Determine if material is crystalline or amorphous. Crystal form 晶型 Determine the structure of a crystalline material Melting point 熔點(diǎn) Determine the temperature where the drug substance melts. Solvent content 水分 /溶劑含量 Amount of water or solvents contained in the drug substance Water uptake (hygroscopicity) 引濕性 Amount of water sorbed at over a wide range of relative humidities to determine any special handling properties that may be needed. Stability studies 穩(wěn)定性研究 Determine chemical and physical stability at elevated temperature and humidity conditions. Excipients patibility study 原輔料相容性 investigate any interactions between the drug substance and excipients that may lead to changes, such as chemical reactions leading to deposition products or form changes that could change the solubility. 晶型研究決策樹 ? 很多時(shí)候 ， 候選化合物物理性質(zhì)不是很理想 ， 需要通過(guò)晶型 /鹽型研究 ，獲得比較理想的固體晶型 。 制劑處方 /工藝研究 ? 臨床前制劑處方研究主要獲得用于 I期臨床研究用的簡(jiǎn)單處方 。 有時(shí)候由于各種原因在這個(gè)階段需要更廣泛的處方研究 。 簡(jiǎn)單的處方包括將藥物放到瓶中 （ 臨床試驗(yàn)時(shí) ， 將溶液加到瓶中給病人服用 ） 或藥物粉末裝到膠囊中 （ 需要的話會(huì)加一個(gè)或兩個(gè)輔料 ） ? 體內(nèi)體外相關(guān)性的研究 。 體外藥物溶出度檢測(cè) ， 如片劑或膠囊 。 制藥公司一般使用人工胃液和人工腸液模擬藥物在胃中和小腸中的溶出 。通過(guò)對(duì)溶出度考察 ， 預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的溶出情況 。 制劑給動(dòng)物服用后考察在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù) ， 了解藥物的口服生物利用度 。 ? 制 劑 的 質(zhì) 量 研 究 ： 含 量 、 水分 、 晶型 、 雜質(zhì) 、 含 量 均 勻 度 確保制劑質(zhì)量的一致性 制劑處方 /工藝研究 ? 長(zhǎng)期 /加速穩(wěn)定性研究 。 在輔料相容性研究中 ， 藥物和輔料的相互作用有時(shí)候不是很明顯 。 制劑進(jìn)行高溫高濕試驗(yàn) ， 有助于了解藥物在制劑中的穩(wěn)定性 。穩(wěn)定性研究必須考慮到臨床研究的時(shí)間 。 如果臨床研究進(jìn)行 6個(gè)月 ， 則需要 6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 。 要確保制劑質(zhì)量在臨床研究期間包括運(yùn)輸和貯藏的時(shí)間沒(méi)有明顯變化 。 ? 雖然一些化合物可能 I期臨床不通過(guò) ， 但是制劑研究人員不僅要考慮制劑用于 I期臨床 ， 還要考慮用于 II期臨床和 III期臨床研究 。 針對(duì)一些特殊疾病 ， 需要開(kāi)發(fā)特殊制劑比如貼片 、 速溶片 、 鼻噴劑 、 多劑量吸入劑 、 注射劑 、 速釋惑緩釋片劑或膠囊 。 ? 臨床制劑的包裝系統(tǒng)的研究 ， 包裝材料相容性研究 。 包裝方式和包裝材料要確保在運(yùn)輸 、 貯藏和使用時(shí)制劑的穩(wěn)定性 。 ? 臨床用原料藥和制劑的生產(chǎn)要在符合 GMP條件下進(jìn)行 ， 確保產(chǎn)品的質(zhì)量 、 安全性和有效性 。 ? 符合藥品藥事法規(guī) 。 在臨床申報(bào)時(shí) ， FDA或 CFDA會(huì)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查 ，如 果 核 查 不 通 過(guò) ， 則 進(jìn) 入 IND 審評(píng) 。 藥理學(xué)研究 ? 研究藥物與機(jī)體相互作用及其規(guī)律和作用機(jī)制的一門學(xué)科 。 藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)是要為闡明藥物作用機(jī)制 、 改善藥物質(zhì)量 、 提高藥物療效 、 開(kāi)發(fā)新藥 、 發(fā)現(xiàn)藥物新用途并為探索細(xì)胞生理生化及病理過(guò)程提供實(shí)驗(yàn)資料 。 ? 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) （ pharmacodynamics） :簡(jiǎn)稱藥效學(xué) 。 研究藥物對(duì)機(jī)體的作用 ， 包括藥物的作用和效應(yīng) 、 作用機(jī)制及臨床應(yīng)用等 。 ? 藥物代謝動(dòng)力學(xué) （ pharmacokiics） :簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué) 。 研究藥物在機(jī)體的作用下所發(fā)生的變化及其規(guī)律 ， 包括藥物在體內(nèi)的吸收 、 分布 、 代謝和排泄過(guò)程 ， 特別是血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律 、 影響藥物療效的因素等 。 藥理學(xué)研究 ? 主要藥效學(xué)：一般要求有兩種動(dòng)物 、 兩種方法以上 、 兩個(gè)途徑 （ 至少一種是臨床給藥途徑 ） 、 三個(gè)劑量 、 空白對(duì)照 、陽(yáng)性對(duì)照和模型對(duì)照等； ? 一般藥理學(xué)：一般要求 2~3個(gè)有效劑量 、 臨床給藥途徑 、至少觀察對(duì)神經(jīng)系統(tǒng) 、 心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響； ? 藥代動(dòng)力學(xué) : 一般要求 3個(gè)劑量 ， 提供常規(guī)藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 、 模室類型和分布排泄試驗(yàn) 。 臨床前毒理學(xué)研究 涉及全身毒性和局部毒性研究 ， 是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗(yàn)依據(jù) ， 并為臨床毒副反應(yīng)檢測(cè)提供重要信息 。 毒理學(xué)評(píng)價(jià)總的要求： ? 找出毒性劑量 Toxic Dosage ? 確定安全劑量范圍 Safety margin ? 毒性反應(yīng) Toxic reaction: 性質(zhì) 、 程度 、 量毒關(guān)系 、 產(chǎn)生時(shí)間 ， 達(dá)峰時(shí)間 , 持續(xù)時(shí)間及反復(fù)產(chǎn)生毒性反應(yīng)時(shí)間 、遲發(fā)性 、 蓄積性 、 耐受性 ? 尋找毒性反應(yīng)靶器官 Target Organ ? 毒性反應(yīng)是否可逆 Reversibility ? 解毒或解救措施 Antidote ? ?確保臨床用藥安全 臨床前毒理學(xué)研究的意義 ? 通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以確立：出現(xiàn)毒性反應(yīng)的癥狀 、 程度 、 劑量 、時(shí)間 、 靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍 ? 通過(guò)上述資料的獲得 ， 達(dá)到預(yù)測(cè)人類臨床用藥的可能性 ，并制定防治措施；同時(shí)推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的 。 臨床前評(píng)價(jià)局限性 ? 種屬差異：假陽(yáng)性或假陰性 ? 試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限 ? 健康狀態(tài)不同 ? 研究方法的局限 急性毒性試驗(yàn) ? 最大耐受量試驗(yàn) ? 最大給藥量試驗(yàn) ? 限量試驗(yàn) ? LD50試驗(yàn) 最大耐受性試驗(yàn) ? 多用于毒性較小的藥物研究 ? 動(dòng)物：小鼠 、 大鼠 、 犬等 ? 動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物 10~20只；大動(dòng)物 4~6只 雌 、 雄各半 。 —符合統(tǒng)計(jì)要求 ? 給藥途徑： 臨床給藥途徑 ? 試驗(yàn)對(duì)照： ? 觀察時(shí)間： 7~14天 大體解剖 如有改變 —病理 ? 結(jié)果與評(píng)價(jià) : 描述動(dòng)物單次大劑量給藥或在 24小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量給藥后