【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 量控制體系的 GMP化 ；而不是證明 申報(bào)注冊(cè)用 3批注冊(cè)批樣品 的工藝、質(zhì)量是否合格 （目前絕大部分研究者的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)）。 本質(zhì)性差別！ 關(guān)注點(diǎn)之間存在的巨大鴻溝，是注冊(cè)發(fā)補(bǔ)、退審等所有問題產(chǎn)生的根本原因?。?！ 實(shí)驗(yàn)室或中試水平 VS藥品生產(chǎn) GMP規(guī)范下的大生產(chǎn)化 （三）指導(dǎo)思想方面存在的問題 審評(píng)老師： 關(guān)注點(diǎn)在是否可實(shí)現(xiàn) →商業(yè)化大生產(chǎn)！??！ 注冊(cè)申請(qǐng)人：關(guān)注點(diǎn)停留在 注冊(cè)批 ← 臨床樣品的制備（強(qiáng)烈推薦）、生產(chǎn)注冊(cè)和現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)核查批次 的生產(chǎn)均應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備， 批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)設(shè)備所容許的能力范圍內(nèi)。 要求： 主體是生產(chǎn)企業(yè)，科研單位是配角 現(xiàn)實(shí)： 科研單位是主體，企業(yè)是配角 造成的惡果： 紙上談兵，無法“正常生產(chǎn)出質(zhì)量合格產(chǎn)品” 現(xiàn)階段解決方式 ：各負(fù)其責(zé)，緊密協(xié)作，取長(zhǎng)補(bǔ)短 科研單位任務(wù)： 在 了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的基礎(chǔ)上， 深入進(jìn)行全面的基礎(chǔ)研究 并 模擬生產(chǎn)狀態(tài)和過程 ，掌握影響產(chǎn)品 “合成工藝、制劑 處方工藝、質(zhì)量屬性 ”的方方面面因素。 （舉例：液體制劑的升降溫；固體制劑濕顆粒的干燥） 生產(chǎn)企業(yè)任務(wù)：逐級(jí)進(jìn)行批量放大，研究掌握各種設(shè)備下的工藝參數(shù)，驗(yàn)證處方、工藝、質(zhì)量的可行性、穩(wěn)定可重復(fù)性，建立工藝、各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程（ SOP）。 注冊(cè)研究的主體錯(cuò)位 科研：目的是創(chuàng)新，不追求成功率 研發(fā)：目的是能夠?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化的大生產(chǎn)。 —追求的是始終如一的生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品！ —可靠性、可重復(fù)性 企業(yè)的單部門作戰(zhàn) 研發(fā)部門單兵奮戰(zhàn)，獲得批件再移交生產(chǎn)和質(zhì)量等部門。 審評(píng)部門的要求是進(jìn)入生產(chǎn)階段后要轉(zhuǎn)到生產(chǎn)和質(zhì)量部門為主，研發(fā)為輔 企業(yè)全員參與！ GMP體系管理（如物料的采購與出入庫） 藥品科研和研發(fā)的差異性 起始原料的選擇和控制 技術(shù)要求 （ 1）責(zé)任者：明確原料藥生產(chǎn)企業(yè)是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人，應(yīng)預(yù)見與控制所有的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 （ 2）來源：廣泛、易得；不能是獨(dú)家、抗風(fēng)險(xiǎn)能力較低的小企業(yè)。 （ 3）對(duì)原料藥質(zhì)量的影響程度：注意起始原料工藝與結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、后續(xù)合成路線的長(zhǎng)短與雜質(zhì)的清除能力等。結(jié)構(gòu)不能過于復(fù)雜，或已形成母核，僅需略加修飾即得產(chǎn)品。 — 質(zhì)量難以控制！通常要有 3步以上的實(shí)質(zhì)性反應(yīng)（不包括成鹽、精制工序） 。 對(duì)于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。 （四） 原料藥開發(fā)中存在的主要問題 如采用此方式，或 3步以內(nèi)的合成路線，需要供應(yīng)商提供詳細(xì)的合成工藝研究和質(zhì)量控制等資料。 即本應(yīng)由申請(qǐng)人提交的資料改由供應(yīng)商提供 ，主要原因之一是為了防止“惡意逃避監(jiān)管”。 含手性及多個(gè)手性中心的化合物，手性合成應(yīng)包括在注冊(cè)工藝中，如購買已含有手性中心的化合物作為起始原料，必須由供應(yīng)商提供詳細(xì)的工藝和雜質(zhì)的研究資料和質(zhì)量控制方法，并對(duì)多批（通常指 10批）具有一定規(guī)模批量的物料進(jìn)行檢測(cè)以確定其質(zhì)量的穩(wěn)定一致性。 （ 4）供應(yīng)商的資質(zhì)與良好的溝通合作 因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供應(yīng)商的配合。 （ 5）供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系。 如工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究。 存在的主要問題 （ 1）供應(yīng)商不提供起始物料的合成工藝和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) 必須要，至少要提供合成工藝的路線圖和所用的物料和試劑，否則只能換供應(yīng)商！ （ 2）起始物料和工藝路線的選擇不合理 （ 3）沒有對(duì)起始物料中可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行 科學(xué)合理的分析 并加以控制 ，對(duì)其工藝雜質(zhì) (包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì) )進(jìn)行全面的分析，并對(duì)各雜質(zhì)的種類與含量是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究 。相當(dāng)部分的研究人員對(duì)此是一頭霧水，無從下手！ （ 4）沒有制定合理的質(zhì)量控制項(xiàng)目、方法和限度，并對(duì)相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。 舉例進(jìn)行說明！ 只能證明水平有限，不勝任此項(xiàng)研究工作！！ ? 路線選擇分析 例 1：坎地沙坦酯 ? 起始物料坎地沙坦有成熟的化工原料供應(yīng) ? 可以提供起始物料的合成工藝 ? 對(duì)坎地沙坦進(jìn)行了詳細(xì)的雜質(zhì)分析和質(zhì)量研究，并建立完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 例 2：培美曲賽合成雜質(zhì)分析 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)控制的雜質(zhì)倒推法 ? 雜質(zhì) A、 D為 BP/EP中控制的已知雜質(zhì) ? 雜質(zhì)來源分析： ? （ 1）雜質(zhì) A為起始物料左面下部的 N上多一個(gè)甲基的雜質(zhì)（命名為雜 A前體），一直反應(yīng)帶到成品中，屬于起始物料的雜質(zhì)引入的工藝雜質(zhì)。 ? 技術(shù)要求： ? 必須在起始物料中對(duì)雜 A前體進(jìn)行已知雜質(zhì)控制，并在合成過程中研究其反應(yīng)傳遞過程和清除情況。即①采用雜 A前體按照合成工藝進(jìn)行合成得到其各步形成的后續(xù)反應(yīng)雜質(zhì)，并對(duì)各步的反應(yīng)液、精制處理過程和得到的 各步中間體 進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)雜質(zhì)的檢測(cè)，研究其傳遞和清除情況。②或?qū)Ω鞑街虚g體的雜質(zhì)進(jìn)行液 質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)，以研究其傳遞、清除情況。 ? （ 2）雜質(zhì) D為反應(yīng)中與另一起始物料對(duì)接時(shí)多接上一個(gè)所形成，屬于工藝雜質(zhì)。 ? 技術(shù)要求： ? 此步反應(yīng)必須監(jiān)控該前體雜質(zhì)的情況，要求同上。根據(jù)實(shí)際情況確定是否需要制備出相應(yīng)的雜質(zhì)以用于傳遞研究。 ? 例 3： 沙庫必曲纈沙坦鈉的合成路線及起始物料控制 ? 合成工藝的合理性解析 ? （ 1）纈沙坦具有 1個(gè)手性中心，但為購買的藥用級(jí)原料藥，按照最高的進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制，作為起始物料沒有問題。 ? （ 2）起始物料 Ⅱ A具有 2個(gè)手性中心，如果作為起始物料的技術(shù)要求如下：對(duì) 1個(gè)對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行控制，對(duì)其它 2個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體也要進(jìn)行控制，并采用其雜質(zhì)對(duì)照品在合成過程中的每一步研究其傳遞和清除情況。 ? 如做不到，則至少要將氫化后的拆分步驟列入到合成工藝中。 ? 且合理的工藝路線是將屬于關(guān)鍵工藝的異構(gòu)體拆分納入工藝路線中！ ? 起始物料的特殊控制要求：使用了鈀碳，必須對(duì)多批起始物料的殘留情況進(jìn)行檢測(cè)。 ? （ 1）如符合限度要求，則在此步進(jìn)行控制。 ? （ 2）如超出限度，則必須在后續(xù)步驟中研究其殘留情況，并選擇適宜進(jìn)行控制的中間體。 （ 1） 該項(xiàng)資料的目的 體現(xiàn)過程控制質(zhì)量的關(guān)鍵資料 。為工藝研究與驗(yàn)證中重點(diǎn)考察內(nèi)容。 （ 2）技術(shù)要求 : 是在大量充分研究基礎(chǔ)上的總結(jié)，不是把關(guān)鍵步驟的研究資料放在此處。 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。 注意： 原料藥的質(zhì)量控制不是只研究原料藥的成品，而是過程中所有的物料、中間體等（研究的深入程度根據(jù)其重要性來確定），即是幾個(gè)到十幾、甚至是幾十個(gè)原料藥成品的工作量?。?！ 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 不是所有步驟都是關(guān)鍵步驟！關(guān)鍵步驟是通過大量研究分析總結(jié)后確定。 （ 3）列出已分離的中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。 ①不是只有關(guān)鍵中間體才需要進(jìn)行質(zhì)量控制，所有可分離得到的中間體均要有質(zhì)控，但標(biāo)準(zhǔn)上有明顯差異！ ②關(guān)鍵中間體的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)要全面，提供詳細(xì)的分析方法、標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)。 ③重要質(zhì)控項(xiàng)目的分析方法要提供方法學(xué)驗(yàn)證資料 。 不要求達(dá)到原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平，一般采用 面積歸一化 的純度方法控制有關(guān)物質(zhì)和含量（注意線性范圍和檢測(cè)限）。 ④不是所有反應(yīng)步驟均要分離得到中間體，必要時(shí)可以直接進(jìn)行下步反應(yīng)，但必須通過充分的研究，說明不分離的依據(jù)以及質(zhì)量如何控制。 舉例：非布司他 生產(chǎn)信息 — 關(guān)鍵步驟和中間體控制 舉例：非布司他合成工藝分析及物流、中間體控制策略 ? （ 1）起始物料 2的雜質(zhì)分析：有可能存在臨位、間位取代雜質(zhì)。控制在%以內(nèi)則后續(xù)無需再研究。 起始物料控制！ ? （ 2）中間反應(yīng)物料溴代異丁烷的雜質(zhì)分析和控制：可能存在溴代甲烷、溴代乙烷、溴代丙烷、溴代正丁烷 采用 GC進(jìn)行監(jiān)控。 中間控制！ ? ①雜質(zhì)控制技術(shù)要求：如溴代異丁烷中其它溴代雜質(zhì)均可以控制在%以下，則成品中無需在進(jìn)行相應(yīng)研究，直接按照未知雜質(zhì)控制在%以內(nèi)即可；如其它溴代物不能控制在 %以下，則要分別用各自的溴代物純品按照合成工藝進(jìn)行反應(yīng)，制備得到各步傳遞的相應(yīng)雜質(zhì)化合物，并對(duì)中間體進(jìn)行雜質(zhì)傳遞和清除的研究和監(jiān)控，并在成品中將其作為已知雜質(zhì)進(jìn)行控制。 ? ②物料監(jiān)控結(jié)果：多批未檢出溴代甲、乙烷，但均檢出溴代丙烷（均在 %以內(nèi)）和溴代正丁烷（大多批次超過 %，在約 %以內(nèi)）。 ? 控制策略： a、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)控制所有溴代物均在 %以內(nèi)。缺點(diǎn)是物料達(dá)標(biāo)的少，采購困難。 b、溴代正丁烷控制在 %以上，其它在 %以內(nèi)；然后對(duì)溴代正丁烷所產(chǎn)生的雜質(zhì)情況進(jìn)行傳遞、清除研究。但研究中發(fā)現(xiàn)，其各步反應(yīng)形成的雜質(zhì)與主成分性質(zhì)太接近，無法分離。 ? 最終仍然選擇 a法！ ? ③其它雜質(zhì)： GC圖譜中顯示除溴代物外尚有多個(gè)其它高于 %的雜質(zhì)峰，經(jīng) GCMS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其它雜質(zhì)為非鹵代物，在工藝中不會(huì)參與反應(yīng)，故無需進(jìn)行控制 即雜質(zhì)及其限度均是從其是否會(huì)影響成品的質(zhì)量角度出發(fā)來制定控制標(biāo)準(zhǔn)！ ? ④成品的雜質(zhì)控制策略：起始物料、部分中間體與成品的結(jié)構(gòu)差異大，采用在一個(gè)色譜條件下監(jiān)控所有的起始物料和中間體難度極大，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，沒有必要。 ? 起始物料及部分中間體可以采用在過程中適宜的中間體質(zhì)量控制中進(jìn)行控制在 %以內(nèi)，則成品中不需要再對(duì)其進(jìn)行分離檢測(cè)。 ? 例：某原料藥采用 BP/EP色譜條件，因起始物料出峰太快無法與溶劑分離，因此大幅減少有機(jī)相比例（遠(yuǎn)超過 10%）。 主峰及其它雜質(zhì)出峰時(shí)間大幅延長(zhǎng)，無法通過原標(biāo)準(zhǔn)的相對(duì)保留時(shí)間定位雜質(zhì)，也不能再采用標(biāo)準(zhǔn)中的校正系數(shù)計(jì)算！ 合理選擇是采用起始物料控制、中間品控制、 成品控制 （ 1） 定義及該項(xiàng)資料的目的 定義： 是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證 ，其它一概只是屬于工藝研究的范疇！ 目的：證明工藝的大生產(chǎn)可行性 （ 2） 工藝 驗(yàn)證的法規(guī)、 技術(shù)要求 — 對(duì)無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。 — 對(duì)于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如 QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 批生產(chǎn)記錄樣稿 注冊(cè)申報(bào)前整個(gè)工藝研究工作的成果體現(xiàn) 動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和上市后商業(yè)化生產(chǎn)的依據(jù) 重要提示?。?！ 通過提交 驗(yàn)證方案和空白批生產(chǎn)記錄 ，來說明通過所有提交的CTD資料研究?jī)?nèi)容，證明最終可以達(dá)到在本申報(bào)的 CTD資料中并沒有進(jìn)行過的 “未來的商業(yè)化大生產(chǎn) ”的能力！ 即未來的商業(yè)化大生產(chǎn)必須按照提交的驗(yàn)證方案和