【文章內(nèi)容簡介】 0 ANDA提交前的審計 ? Step 21 提交注冊申請 第四十一頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化〔 Optimization〕 ? 工藝優(yōu)化是從實(shí)驗(yàn)室小試到中試車間中試的一個重要環(huán)節(jié) ? 工藝優(yōu)化在中試車間進(jìn)行 ? 嚴(yán)格講工藝優(yōu)化主要是指對生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào)，但可以對以前的小試處方和工藝進(jìn)行一定程度的調(diào)整。由于使用的設(shè)備原理相同，因此發(fā)現(xiàn)的問題具有代表性 ? 工藝優(yōu)化參數(shù)用于指導(dǎo)中試批生產(chǎn)。 第四十二頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊Step 14 工藝優(yōu)化 制粒優(yōu)化： 制粒參數(shù)的作用 制粒時間 切碎機(jī)或混合機(jī)切刀的速度 溶劑添加總量及參加速度 顆粒內(nèi)崩解劑與粘合劑的比例 整粒過篩的篩號 上下調(diào)整篩號的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度 評估顆粒的密度和流動性〔膠囊〕 第四十三頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化 枯燥： 確定枯燥溫度與顆粒 LOD 及其限度范圍的關(guān)系，以及與顆粒性質(zhì)〔流動性，密度 ) 以及片劑性質(zhì)的關(guān)系〔如外表起層，粘沖和硬度〕。 第四十四頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化 混合： 確定混合速度和混合時間 潤滑劑最后加 將潤滑劑分成兩局部〔在混料前及混料后分別參加〕 加潤滑劑后的總混料時間 25分鐘即可 需注意混料對含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的影響 第四十五頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化 ? 物料微粉化后會增加混合均勻的難度，需要加 Comill或手工預(yù)混，然后再在混合設(shè)備上混合 ? 錐形混合器的混合效率高于 V型混合器， V型混合器的取樣也比較困難 ? 有效混合容積應(yīng)為混合器容積的 1/31/2〔根據(jù)堆密度計算〕 ? 取樣點(diǎn)一般為 7個或以上 ? 混合與批號、批量密切關(guān)聯(lián)：幾個 Lot，總混后定為同一批次，以減少 QC的工作量 第四十六頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊Step 14 工藝優(yōu)化 壓片： 確定片劑硬度對片劑性質(zhì)的影響〔如溶出度，脆碎度等〕 確定壓片速度對片劑性質(zhì)的影響 確定硬度的限度范圍 對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評估 穩(wěn)定性結(jié)果評估 準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報告，這個報告是產(chǎn)品研發(fā)的一個重要組成局部。 第四十七頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化 膠囊 對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評估 膠囊性質(zhì)〔充填量和含量均勻性〕 確定充填量的限度范圍 穩(wěn)定性結(jié)果評估 準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報告。 第四十八頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊Step 14 工藝優(yōu)化〔注射劑〕 ? pH調(diào)節(jié)劑的作用 ? 助溶劑〔吐溫 80， PEG〕的作用 ? 粘度調(diào)節(jié)劑的作用 ? 優(yōu)化的凍干過程 ? pH 和粘度的合理范圍 ? 對無菌和內(nèi)毒素的評估 第四十九頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化〔后期進(jìn)入中試階段〕 ? 中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，在中試車間按照 GMP的要求生產(chǎn)質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè)備一致 ? 實(shí)際情況是，以 12批調(diào)整工藝參數(shù)〔如流化床參數(shù)〕，然后用最終選定的參數(shù)進(jìn)行正式中試 ? 與參比產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率比較，并計算 f2值 第五十頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化〔后期進(jìn)入中試階段〕 ? 假設(shè) f2大于 50，那么進(jìn)行初步的生物等效性試驗(yàn)〔預(yù) BE，一般用 6名受試者〕。初步的生物等效性試驗(yàn)可用于驗(yàn)證分析方法，評估差異范圍，優(yōu)化取樣時間，最重要的是證明所研的產(chǎn)品與參比制劑是否生物等效。假設(shè)不等效，應(yīng)立即改善處方，這對難溶性藥物制劑和緩控釋制劑尤其重要 第五十一頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊Step 15 放大 ? 生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。生產(chǎn)工藝在實(shí)驗(yàn)室小試、中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的 ? 放大是從中試車間中試到大生產(chǎn)的一個重要環(huán)節(jié) ? 放大在符合ＧＭＰ的生產(chǎn)車間嚴(yán)格按照ＧＭＰ的要求進(jìn)行 ? 放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題 ? 放大參數(shù)用于指導(dǎo)工藝確認(rèn)批和申報批的生產(chǎn)。 ? 準(zhǔn)備放大的報告，這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一局部。 第五十二頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊Step 15 放大 干混過程的放大〔大生產(chǎn)體積：實(shí)驗(yàn)室體積 50) 保證放大過程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無變化 放大時要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確 混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)速不重要 翻轉(zhuǎn)式混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number (Fr = A2R/g， A 為轉(zhuǎn)速， R為料斗直徑， g為重力加速度〕。 第五十三頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊 Step 15 放大 流化床制粒的放大 ： ? 保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似 ? 空氣通過系統(tǒng)的流化速率 ? 制粒的噴液速度與流化空氣干躁能力的比例 ? 粘合劑噴液的霧滴大小 ? 相關(guān)計算：氣流，噴液速度和溫度。 第五十四頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊Step 15 放大 壓片： ? 顆?？蓧盒? ? 顆粒流動性 ? 物料分層情況考察 ? 溶出速率的可比性 第五十五頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊 Step 15 放大 注射劑： 攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。放大時的攪拌速度可通過指數(shù)定律來計算，但最終還是由不同取樣點(diǎn)的含量均勻性情況確定： N2 = N1(1/R)n N: 攪拌速度 R: 幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù) n =指數(shù)定律指數(shù) (由表中查出〕 R = D1T1=D2T2 D = 攪拌機(jī)葉輪直徑 T = 液罐的直徑 第五十六頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊Step 15 放大 注射劑 從小容量到大容量設(shè)備放大時常用的指數(shù)定律指數(shù) n 描述 0 相同的攪拌時間 189。 相同的外表運(yùn)動 2/3 相同的質(zhì)量傳遞 190。 相同的固體混懸 1 相同的液體運(yùn)動〔相同的平均流動速度〕 第五十七頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊Step 16 工藝確認(rèn)〔 PQ〕 生產(chǎn)和批量： 工藝確認(rèn)批應(yīng)在 GMP生產(chǎn)車間并用大生產(chǎn)所用的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。所用原料由 QA批準(zhǔn)的供給商生產(chǎn) 注冊批的批量及今后銷售的批量〔商業(yè)批或稱生產(chǎn)批〕應(yīng)確定〔凈批量不少于十萬個制劑單位，或市場銷售批量的 10％〕 在生產(chǎn)時要進(jìn)行混料分析，并對混料的均勻性建立上下控制限〔 UCL和 LCL〕。 第五十八頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊Step 16 工藝確認(rèn)〔 PQ〕 生產(chǎn)批記錄， 方案及控制 準(zhǔn)備主配方及工藝描述 與生產(chǎn)員工、 QA討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)員工和 QA應(yīng)對配方、生產(chǎn)工藝及控制參量進(jìn)行評估，并由 RD， QA， RA及生產(chǎn)部門簽字 RD 人員準(zhǔn)備工藝確認(rèn)方案 確定關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測參數(shù) 生產(chǎn)中由在線 QA 獨(dú)立地進(jìn)行取樣 分析方法應(yīng)完成驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證應(yīng)完成 生產(chǎn)結(jié)束后，準(zhǔn)備 PQ的報告，本報告為產(chǎn)品研發(fā)報告的一局部。 第五十九頁，共九十頁。 第四局部：工藝優(yōu)化和注冊 Step 17 注冊批〔 Pivotal 或 ANDA批〕 生產(chǎn)設(shè)備： 所用的生產(chǎn)設(shè)備必需與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全 相同 〔或原理和操作相同〕。 批量： 凈批