【文章內(nèi)容簡介】 行 供應(yīng)商 管理 ? 包括 ? 供應(yīng)商審計(jì) ? 供應(yīng)商的批準(zhǔn) ? 供應(yīng)商變更 ? 供應(yīng)商清單、物料清單、編號 ? 主要物料的確定 ? 質(zhì)量保證協(xié)議 ?文件管理 文件的編制、審核、批準(zhǔn)、頒布、修訂 管理 ? 文件的編制 ? 1文件由使用部門編制，新文件編制時(shí)編制人要向 質(zhì)量管理部 索要文件編碼，各類文件編制見文件編制、審核、審批規(guī)則表； ? 2文件的標(biāo)題應(yīng)能清楚地說明文件的性質(zhì)，內(nèi)容應(yīng)符合 GMP及相關(guān)法律、法規(guī)要求，應(yīng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊等相關(guān)要求一致，并有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況 ? 3文件的語言必須具有可操作性及易懂性，文件編制中所用名稱、名詞應(yīng)為國家法定通有名。 ? 4文件的編寫內(nèi)容應(yīng)包括該文件執(zhí)行時(shí)所有的原始表格，且填寫數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)有足夠的空格 ? 5文件及記錄的編制應(yīng)遵循編制、審核和批準(zhǔn)的程序，記錄編寫應(yīng)留足夠空格 ? 文件的頒布 ? 文件的頒布部門：文件由 質(zhì)量管理部 統(tǒng)一頒發(fā)，各部門文件管理員將文件申請表、批準(zhǔn)后的紙質(zhì)文件（標(biāo)注執(zhí)行日期）、文件會審表及定稿后的電子版核對無誤后一同送交 質(zhì)量管理部 文件管理員處，否則文件管理員拒絕接收文件 ? 批準(zhǔn)的文件原件及會審表由 質(zhì)量管理部 存檔， 質(zhì)量管理部 文件管理員根據(jù)發(fā)放部門的份數(shù)統(tǒng)一復(fù)印文件（復(fù)印后的文件要清晰可辨保證與原版文件無明顯差異），并在復(fù)印文件右上角加蓋“受控文件” 紅色印章，作為現(xiàn)行 有效文本 的標(biāo)志。記錄表格類由使用部門計(jì)數(shù)復(fù)印、發(fā)放，做好復(fù)印記錄 ? 文件管理員應(yīng)做好文件收回、發(fā)放及銷毀記錄，內(nèi)容包含每個(gè)文件的編碼、份數(shù)和所收回與發(fā)放的部門及人員的簽名 ? 文件根據(jù)需要每隔 3到 5年修訂一次 記錄填寫 管理 ? 1．記錄應(yīng)當(dāng) 及時(shí) 填寫，內(nèi)容 真實(shí) ，字跡清晰、易讀，不易擦除，更不得把記錄當(dāng)成回憶或備忘錄， 提前 填寫或 退后 填寫。 ? 2．不得撕毀和任意涂改，如確實(shí)需要更改時(shí)，在錯(cuò)誤地方劃橫線，保持原字跡清晰可辨 ，并在右上方寫上正確的文字或數(shù)據(jù)，在右下角簽名，并注明修改日期，不得用刀片或橡皮擦拭，也不得用涂改液進(jìn)行涂改。 ? 3．字跡整潔，所有記錄必須用藍(lán)黑鋼筆或簽字筆填寫，凈化區(qū)一律用簽字筆填寫 ? 4．按表格內(nèi)容逐一填寫，不得留有空格，如無內(nèi)容時(shí)，要用“ — ”表示。內(nèi)容與前項(xiàng)相同時(shí)，應(yīng)重寫，不得用“、”或“同上”、“同前”來代替表示。 ? 5．品名應(yīng)寫全稱，不得簡寫或使用代號、英文字頭等來代替。 ? 6．各工序批記錄或其它記錄，應(yīng)做到具有一致性，連貫性。 ? 7．操作者、復(fù)核人、審核人等均應(yīng)寫全名，不得只寫名或姓或工號。 ? 8．填寫日期一律橫寫， 并不得簡寫，標(biāo)準(zhǔn)例如： 2023年 08月 01日；不得寫成“ 02”“ 1/8” 或 “8/1” 等其它形式 例 新版 GMP附錄 取樣 ? 藥品生產(chǎn)過程的取樣是指為一特定目的，自某一總體（物料和產(chǎn)品）中抽取樣品的操作。取樣操作應(yīng)與取樣的目的、取樣控制的類型和待取樣的物料及產(chǎn)品相適應(yīng)。應(yīng)有書面的取樣規(guī)程。取樣應(yīng)使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備與工具按取樣規(guī)程操作 ? 取樣操作要保證樣品的代表性。一般情況下所取樣品 不得重新放回 到原容器中 ? 取樣設(shè)施應(yīng)能符合以下要求： ? 1. 取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)不低于被取樣物料的生產(chǎn)環(huán)境； ? 2. 預(yù)防因敞口操作與其他環(huán)境、人員、物料、產(chǎn)品造成的污染及交叉污染； ? 3. 在取樣過程中保護(hù)取樣人員； ? 4. 方便取樣操作，便于清潔 ? 應(yīng)有取樣的書面操作規(guī)程。規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2023年修訂）》第二百二十二條的要求。至少包含取樣方法、所用器具、樣品量、分樣的方法、存放樣品容器的類型和狀態(tài)、樣品容器的標(biāo)識、取樣注意事項(xiàng)（尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)）、貯存條件、取樣器具的清潔方法和貯存要求、剩余物料的再包裝方式 。 ? 應(yīng)填寫取樣記錄，記錄中至少應(yīng)包括品名、批號、規(guī)格、總件數(shù)、取樣件數(shù)、取樣編號、取樣量、分樣量、取樣地點(diǎn)、取樣人、取樣日期等內(nèi)容 ? 已取樣的物料和產(chǎn)品的外包裝上應(yīng)貼上取樣標(biāo)識，標(biāo)明取樣量、取樣人和取樣日期 ? 樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息 ? 被抽檢的物料與產(chǎn)品是均勻的，且來源可靠，應(yīng)按批取樣。若總件數(shù)為 n，則當(dāng) n≤ 3時(shí)，每件取樣；當(dāng) 3＜ n≤ 300時(shí)，按 ＋ 1件隨機(jī)取樣；當(dāng) n300時(shí)，按 /2+1件隨機(jī)取樣 ? 若一次接收的同一批號原輔料是均勻的，則可從此批原輔料的任一部分進(jìn)行取樣。 ? 若原輔料不具有物理均勻性，則需要使用特殊的取樣方法取出有代表性的樣品?？梢愿鶕?jù)原輔料的性質(zhì)，采用經(jīng)過驗(yàn)證的措施，在取樣前，恢復(fù)原輔料的均勻性。例如，分層的液體可以通過攪拌解決均勻性問題；液體中的沉淀可以通過溫和的升溫和攪動溶解 ? 中藥材、中藥飲片的取樣人員應(yīng)經(jīng)中藥材鑒定培訓(xùn)，以便在取樣時(shí)能發(fā)現(xiàn)可能存在的質(zhì)量問題，藥材的取樣操作應(yīng)按照《中華人民共和國藥典》一部附錄中藥材取樣法的要求進(jìn)行，在取樣時(shí)應(yīng)充分考慮中藥材的不均一性 ? 工藝用水取樣操作應(yīng)與正常生產(chǎn)操作一致，取樣后應(yīng) 及時(shí) 進(jìn)行檢驗(yàn)，以防止質(zhì)量發(fā)生變化 ? 應(yīng)考慮到一次接收的內(nèi)包裝材料與藥品直接接觸的不均勻性，因此，至少要采用隨機(jī)取樣方法，以發(fā)現(xiàn)可能存在的缺陷。取樣件數(shù)可參考 GB/T （ ISO28591）《計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)程序 第 1部分：按接收質(zhì)量限 (AQL)檢索的逐批檢驗(yàn)抽樣計(jì)劃》的要求計(jì)算取樣 ? 中間產(chǎn)品的取樣應(yīng)能夠及時(shí)準(zhǔn)確反應(yīng)生產(chǎn)情況，在線取樣時(shí)應(yīng)充分考慮工藝和設(shè)備對樣品的影響，選擇相應(yīng)的生產(chǎn)時(shí)段和取樣位置進(jìn)行取樣操作；非在線取樣，取樣件數(shù)可按照本附錄第二十條的要求進(jìn)行計(jì)算取樣 ? 成品的取樣應(yīng)考慮生產(chǎn)過程中的偏差和風(fēng)險(xiǎn) ? 取樣后應(yīng)分別進(jìn)行樣品的外觀檢查，必要時(shí)進(jìn)行鑒別檢查。若每個(gè)樣品的結(jié)果一致，則可將其合并為一份樣品，并 分裝為檢驗(yàn)樣品、留樣樣品，檢驗(yàn)樣品 作為實(shí)驗(yàn)室全檢樣品 ? 樣品的容器應(yīng)能夠防止受到環(huán)境、微生物、熱原等污染，容器應(yīng)避免與樣品發(fā)生反應(yīng)、吸附或引起污染，并根據(jù)樣品的貯存要求，能避光、隔絕空氣與水份，防止樣品出現(xiàn)較原包裝更易降解、潮解、吸濕、揮發(fā)等情況。樣品容器一般應(yīng)密封，最好有防止隨意開啟的裝置 ? 取樣后應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移過程應(yīng)能防止污染，不得影響樣品質(zhì)量 ? 實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有樣品貯存的區(qū)域和相應(yīng)的設(shè)備。樣品的貯存條件應(yīng)與相應(yīng)的物料與產(chǎn)品的貯存條件一致 ? 簡單隨機(jī)取樣 ? 從包含 N個(gè)抽樣單元的總體中按不放回抽樣抽取 n個(gè)單元，若任何 n個(gè)單元被抽出的概率都相等，也即等于 1/（ Nn），則稱這種取樣方法為簡單隨機(jī)取樣。 ? 注：簡單隨機(jī)抽樣可以用以下的逐個(gè)抽取單元的方法進(jìn)行；第一個(gè)樣本單元從總體中所有 N個(gè)抽樣單元中隨機(jī)抽取，第二個(gè)樣本單元從剩下的 N1個(gè)抽樣單元中隨機(jī)抽取，以次類推 ? 具有代表性的樣品 ? 根據(jù)一個(gè)抽樣方案，該方案可以確保抽取的樣品按比例地代表同一批次總體的不同部分或一個(gè)非均勻樣品總體的不同屬性，這樣的樣品就是具有代表性的樣品 ? 樣品 ? 取自一個(gè)批并且提供有關(guān)該批的信息的一個(gè)或一組物料或產(chǎn)品 已上市化學(xué)藥品變更 研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ? 一、概述 二、基本原則及要求 三、變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格 四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料 五、變更生產(chǎn)工藝 六、變更藥品有效期或貯藏條件 七、變更藥品的包裝材料和容器 ? 本指導(dǎo)原則根據(jù)變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類： I類 變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變； Ⅱ 類 變更屬于中度變更，其變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大?Ⅲ 類 變更屬于重大變更，其變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響。類別劃分的目的是幫助申請人便于確定變更研究的內(nèi)容，有效地開展變更研究，進(jìn)行評估和申報(bào)。但在具體研究中，類別界限可能不是很明顯，則需根據(jù)具體情況及其研究結(jié)果確定類別 ? 由于變更情況的復(fù)雜性，申請人作為變更研究的責(zé)任主體，需根據(jù)本指導(dǎo)原則的基本要求，以及藥品注冊管理的相關(guān)規(guī)定，根據(jù)產(chǎn)品的特性開展研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)評價(jià)角度闡述對已上市中藥進(jìn)行變更時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見相應(yīng)的指導(dǎo)原則。申請人可根據(jù)品種的具體特點(diǎn)和基礎(chǔ)研究情況，采用其他適宜的方法，但應(yīng)對采用的方法及其可靠性進(jìn)行說明 ? 研究用樣品要求 已上市中藥變更的研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)