【文章內(nèi)容簡介】 八、 有菌（毒）操作區(qū) 1/20/2023 57 下列情況的空氣凈化系統(tǒng)，如經(jīng)處理仍不能避免交叉污染時，則不應(yīng)利用回風(fēng)。 一、固體物料的粉碎、稱量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等工序； 二、固體口服制劑的顆粒、成品干燥設(shè)備所使用的凈化空氣； 三、用有機(jī)溶煤精制的原料藥精制、干燥工序； 四、病原體操作區(qū) 五、放射性藥品生產(chǎn)區(qū) 六、凡工藝過程中產(chǎn)生大量有害物質(zhì)，揮發(fā)性氣體生產(chǎn)工序； 1/20/2023 58 排風(fēng) 一、 潔凈室排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)有防倒灌措施。 二、 潔凈室內(nèi)生產(chǎn)粉塵和有害氣體的工藝設(shè)備，應(yīng)設(shè)單獨(dú)的局部除塵和排風(fēng)裝置。 三、 需要消毒滅菌的潔凈室，應(yīng)設(shè)排風(fēng)設(shè)施。 四、 含有易燃、易爆物質(zhì)局部排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)有防火、防爆措施。 五、 排風(fēng)需經(jīng)凈化處理 1． 生產(chǎn)青霉素類高致敏藥品的分裝室排出的廢氣。 2． 生產(chǎn)性激素類避孕藥的空氣凈化系統(tǒng)排放的氣體。 3． 來自病原體操作區(qū)的空氣不得再循環(huán)，來自危險度為二類以上病原體的空氣應(yīng)通過除菌過濾器排放。 1/20/2023 59 送風(fēng)、回風(fēng)和排風(fēng)的啟閉應(yīng)聯(lián)鎖。系統(tǒng)的開啟程序?yàn)橄乳_送風(fēng)機(jī)，再開回風(fēng)機(jī)和排風(fēng)機(jī)。系統(tǒng)關(guān)閉時聯(lián)鎖程序反之。 非連續(xù)運(yùn)行的潔凈室，可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求設(shè)置值班風(fēng)機(jī)，并保持室內(nèi)空氣潔凈度和正壓，防止室內(nèi)結(jié)露。 1 潔凈室氣流組織和送風(fēng)量應(yīng)符合要求。換氣次數(shù)的確定，應(yīng)根據(jù)熱平衡和風(fēng)量平衡計算加以驗(yàn)證。 1潔凈室的回風(fēng)口宜均勻布置在潔凈室下部，有粉塵和有害物質(zhì)的潔凈室，不應(yīng)采用頂部回風(fēng)和走廊回風(fēng)。易產(chǎn)生污染的工藝設(shè)備附近應(yīng)由回風(fēng)口。 1 在中效和高效空氣過濾器前后，應(yīng)設(shè)置測壓孔。 1/20/2023 60 第三章：設(shè)備 1. 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第四章設(shè)備共 7條 2. 藥品 GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中設(shè)備共 21條，帶 *3條。 1/20/2023 61 本章實(shí)施要點(diǎn) 1. 設(shè)備設(shè)計、選型 (略 ) 2. 設(shè)備安全和使用 (略 ) 3. 設(shè)備管理 4. 工藝用水設(shè)備 1/20/2023 62 設(shè)備管理 (要點(diǎn) ) ? 從設(shè)備選型、采購（或設(shè)計、加工）、調(diào)試、驗(yàn)證、運(yùn)行使用、檢修、維護(hù)、保養(yǎng)、調(diào)撥，到鑒定、報廢的全過程管理稱為設(shè)備管理。 ? 設(shè)備管理必須建立健全相應(yīng)的設(shè)備管理制度和付諸實(shí)施的措施，以確保設(shè)備完好，符合生產(chǎn)、工藝衛(wèi)生要求、以最佳狀態(tài)運(yùn)行，順利生產(chǎn)出安全、有效的藥品。 1/20/2023 63 設(shè)備管理內(nèi)容和要求 ? 一、藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有專職或兼職的設(shè)備管理部門，并負(fù)責(zé)設(shè)備的基礎(chǔ)管理工作、建立健全相應(yīng)的設(shè)備管理制度和組織實(shí)施。 ? 二、所有設(shè)備、儀器、儀表 、衡器必須登記造冊。固定資產(chǎn)設(shè)備必須建立臺賬、卡片。主要設(shè)備要逐臺建立檔案。檔案內(nèi)容包括： ? 1. 設(shè)備名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家； 2. 設(shè)備圖紙、說明書、易損件備品清單等技術(shù)資料、裝箱單、拆箱單。 3. 安裝位置、施工圖； 4. 檢修、維護(hù)、保養(yǎng)的內(nèi)容、周期和記錄、 5. 改進(jìn)記錄； 6. 驗(yàn)證記錄； 7. 事故記錄。 1/20/2023 64 ? 三、對所有管線，特別是隱蔽工程，應(yīng)繪制動力系統(tǒng)圖。所有管道應(yīng)根據(jù)管道內(nèi)物料涂統(tǒng)一色標(biāo)和物料流向標(biāo)志。 ? 四、制訂設(shè)備定期檢查、維修、保養(yǎng)（包括維修保養(yǎng)職責(zé)、檢查內(nèi)容、保養(yǎng)方法、計劃記錄等）與具體實(shí)施計劃。 ? 定期檢查是為及時發(fā)現(xiàn)設(shè)備將要發(fā)生故障和隱患。維修、保養(yǎng)是根據(jù)檢查的極時消除設(shè)備的故障、隱患，做到無滴漏跑冒，適時添加或更換轉(zhuǎn)動部件的潤滑劑，確保設(shè)備經(jīng)常處于完好狀態(tài)，延長設(shè)備使用壽命。 ? 五、對設(shè)備、儀器的使用，應(yīng)制訂標(biāo)準(zhǔn)操作程序（ SOP）及安全注意事項(xiàng)，操作人員須經(jīng)培訓(xùn)、考核合格者可上崗操作，要做好設(shè)備運(yùn)行記錄、交換班記錄。 1/20/2023 65 ? 六、進(jìn)入 100級、 10000級潔凈區(qū)內(nèi)維護(hù)設(shè)備的有關(guān)人員應(yīng)穿著該潔凈區(qū)規(guī)定的服裝，使用已經(jīng)消毒無菌的工具和設(shè)備。 ? 七、制訂設(shè)備清洗規(guī)程。明確洗滌方法和洗滌周期；明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗(yàn)證方法；記錄并保存清洗過程及清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)。無菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須保證無菌，并標(biāo)明滅菌日期，必要時進(jìn)行微生學(xué)的驗(yàn)證。經(jīng)滅菌的設(shè)備應(yīng)在三天內(nèi)使用；同一設(shè)備連續(xù)加工同一無菌產(chǎn)品，換批時要清洗滅菌，同一設(shè)備連續(xù)加工同一非無菌產(chǎn)品，除換批的常規(guī)衛(wèi)生處理外，應(yīng)定期按清洗規(guī)程全面清洗一次；可移動的設(shè)備宜移至清洗區(qū)清洗。需清洗的設(shè)備應(yīng)設(shè)清洗狀態(tài)標(biāo)志。 ? 八、制訂計量管理制度。對生產(chǎn)、檢驗(yàn)用的儀器、儀表、容器、衡器等制訂校驗(yàn)程序及規(guī)定，訂出定期校驗(yàn)計劃，貼校驗(yàn)合格證，做好校驗(yàn)記錄并保存。 1/20/2023 66 ? 九、關(guān)鍵設(shè)備如液體無菌過濾器、空氣過濾系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、蒸鎦器等，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證合格方可使用。驗(yàn)證應(yīng)有記錄并保存。 ? 十、生產(chǎn)過程中應(yīng)避免使用易碎；易脫屑、易長霉器具；使用篩網(wǎng)時應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。 ? 十一、生產(chǎn)用模具的采購、驗(yàn)收；保管、維護(hù)、發(fā)放及報廢應(yīng)制定相應(yīng)管理制度，設(shè)專人、專柜保管。 ? 十二、建立機(jī)械設(shè)備、設(shè)施、常用的備品、備件管理制度。 ? 十三、建立設(shè)備購置的開箱驗(yàn)收規(guī)程。 ? 十四、建立設(shè)備事故管理制度、 ? 十五、建立設(shè)備調(diào)撥、報廢管理制度。 ? 十六、建立設(shè)備安裝、調(diào)試與驗(yàn)收規(guī)程。 1/20/2023 67 純化水系統(tǒng)的基礎(chǔ)要求： 一、 貯罐和輸送系統(tǒng)應(yīng)選用 316L不銹鋼，內(nèi)壁電拋光處理，能經(jīng)受 121℃ 消毒。 二、 首次使用前應(yīng)進(jìn)行清洗處理。 清洗過程：純化水預(yù)沖洗 →1% 氫氧化鈉溶液循環(huán)清洗 → 純化水沖洗 → 鈍化 → 純化水再次沖洗 → 純蒸汽消毒。 三、 輸送泵潤滑劑采用純化水本身。 四、 貯罐總送水管路上安裝過濾器。 五、 貯罐的通氣口應(yīng)安裝疏水性過濾器并可以加熱消毒。 1/20/2023 68 純化水的制備、儲存和分配： 一、 純化水的制備，應(yīng)使其水質(zhì)電阻率并符合《中華人民共和國藥典》有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。 二、 純化水儲罐和輸送管道所用材料，應(yīng)無毒、耐腐蝕，宜采用不銹鋼的材料。 三、 純化水輸送管道再設(shè)計和安裝時，應(yīng)避免出現(xiàn)死角、盲管，不應(yīng)出現(xiàn)使水滯留和不易清潔的部位。 四、 純化水貯罐和輸送系統(tǒng)，應(yīng)能定期清潔、滅菌。 1/20/2023 69 計量器具的管理 1． 應(yīng)有專人負(fù)責(zé)，確保生產(chǎn)、檢驗(yàn)中使用的計量器具都經(jīng)校驗(yàn)合格并在有效期內(nèi)。 2． 定期保驗(yàn)、校驗(yàn)。 3． 保存好校驗(yàn)合格證書并及時整理計量器具臺帳。 4． 生產(chǎn)、檢驗(yàn)中使用的計量器具應(yīng)在明顯處貼校驗(yàn)合格證。 1/20/2023 70 第四章 物料 1. 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第五章物料共 10條。 2. GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中物料共 30條。帶 *8條。 1/20/2023 71 本章實(shí)施要點(diǎn) ? 對物料的要求 ? 物料的代號、編號 ? 物料采購計劃 ? 物料供應(yīng)商審計 ? 物料的采購 ? 入庫 ? 儲存 ? 發(fā)放 ? 退庫 1/20/2023 72 物料的代號、編號： 生產(chǎn)中所用物料都應(yīng)有適當(dāng)?shù)拇?、編號。其目的是防止混淆和差錯，并為文件的可追溯性奠定基礎(chǔ)。 代號：所有的原料、輔料、包裝材料和成品都應(yīng)有一個專一的代號。名稱與代號一一對應(yīng)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與代號一一對應(yīng)；規(guī)格與代號一一對應(yīng)。 編號：在代號的基礎(chǔ)上增加一些信息。使每批進(jìn)廠的物料都有一個唯一的編號伴隨其整個生產(chǎn)過程。 1/20/2023 73 入庫 1 驗(yàn)收： ① 根據(jù)訂貨單核對物料標(biāo)簽內(nèi)容：物料名稱、供貨單位、規(guī)格等無誤后再清點(diǎn)數(shù)量正確。 ② 驗(yàn)收檢查包裝的外觀：完好、無破損、無蟲蛀鼠咬、無受潮發(fā)霉變質(zhì)等。 ③ 以上兩條如有一條不符合，庫房管理人員有權(quán)拒收。 2 入庫：將物料放入制定區(qū)域，掛黃色待驗(yàn)標(biāo)記。填寫庫房總帳、庫卡。 1/20/2023 74 請驗(yàn)：進(jìn)廠的原輔料應(yīng)批批請驗(yàn)。 收到質(zhì)量管理部門下發(fā)的檢驗(yàn)單： 合格：將黃色待驗(yàn)標(biāo)記換成綠色合格標(biāo)記，并填寫物料分類賬。 不合格：將物料移至規(guī)定的不合格區(qū)掛紅色不合格標(biāo)記。并及時通知采購部門與供應(yīng)商聯(lián)系退貨或根據(jù)質(zhì)量管理部處理單自行銷毀。 1/20/2023 75 儲存 1儲存的基本要求： ① 物料應(yīng)按其屬性分類，分庫或分區(qū)存放。 ② 物料要放在托板、貨架上，嚴(yán)禁直接接觸地面，托板底部能通風(fēng)防潮。 ③ 各種物料應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)記。待驗(yàn) 黃色；合格 綠色；不合格 紅色；退貨 藍(lán)色。 ④ 特殊要求的物料按規(guī)定條件儲存。 ⑤ 各種庫房設(shè)施、設(shè)備、計量器具、潔具等應(yīng)定置管理。 ⑥ 庫房的帳、卡、物應(yīng)相符。 ⑦ 所有物料應(yīng)制定儲存期，過期后及時復(fù)檢。 ⑧ 毒、麻、精、放特殊藥品需按國家有關(guān)規(guī)定雙人雙鎖管理 . 1/20/2023 76 需分開存放的物料 ① 固體物料與液體物料應(yīng)分庫存放。 ② 危險品應(yīng)單獨(dú)專庫存放。 ③ 標(biāo)簽、使用說明書、印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物應(yīng)單獨(dú)專庫或?qū)９翊娣拧? ④ 中藥材凈料與未加工炮制的藥材分庫存放。 ⑤ 毒性物料、貴細(xì)藥材應(yīng)單獨(dú)專庫或?qū)９翊娣拧? ⑥ 空心膠囊應(yīng)在陰涼庫內(nèi)存放。 ⑦ 鮮活藥材應(yīng)在低溫冷庫存放等。 1/20/2023 77 發(fā)放： 1發(fā)放原則： ① 必須有質(zhì)量管理部發(fā)放的合格檢驗(yàn)報告單的物料，方可發(fā)放。待驗(yàn)、不合格、退貨物品嚴(yán)禁發(fā)放。 ② 發(fā)放時，領(lǐng)料或領(lǐng)貨人員手續(xù)、憑證單據(jù)齊全正確。 ③ 發(fā)放時應(yīng)先進(jìn)先出。 ④ 發(fā)放時應(yīng)先發(fā)放生產(chǎn)退回的尾料。 ⑤ 按領(lǐng)用量發(fā)放。 1/20/2023 78 原輔料發(fā)放：有與生產(chǎn)潔凈級別相同的備料間，可在備料間內(nèi)稱量后，雙層包裝密封，并做好標(biāo)記發(fā)放。無與生產(chǎn)潔凈級別相同的備料間，應(yīng)整包裝發(fā)放不得拆包。 直接接觸藥品的內(nèi)包材應(yīng)整包裝發(fā)放。 標(biāo)簽、使用說明書、印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物應(yīng)計數(shù)發(fā)放。 發(fā)放做好出庫發(fā)放記錄。 1/20/2023 79 退庫： 退庫的原輔料、直接接觸藥品的內(nèi)包材需核對品名、批號、數(shù)量，應(yīng)正確。再檢查包裝，包裝應(yīng)為雙層包裝并密封，并做好標(biāo)記。之后放回貨位并記錄。 退庫的標(biāo)簽、使用說明書、印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物需核對品名、數(shù)量（逐件、逐張計數(shù)），正確后放回貨位并記錄。 退庫成品經(jīng)確認(rèn)為本企業(yè)產(chǎn)品，與退貨單內(nèi)容相符，入庫放在退貨區(qū)。及時通知質(zhì)量管理部取樣并按質(zhì)量管理部通知的處理方法處理。 （供應(yīng)商審計將在“質(zhì)量管理”章節(jié)講述） 1/20/2023 80 ? 舉例： 狀態(tài)標(biāo)志 1. 各種在庫物料應(yīng)有明顯狀態(tài)標(biāo)志及貨位卡。 2. 計量器具狀態(tài)標(biāo)志。 倉庫內(nèi)所有計量器具均應(yīng)貼有計量檢定《合格證》，并標(biāo)明有效日期。 3物料狀態(tài)標(biāo)志 （ 1）待驗(yàn)物料標(biāo)志：黃色，其中印有“待驗(yàn)”字樣。 （ 2）檢驗(yàn)合格物料標(biāo)志：綠色，其中印有“合格”字樣。 （ 3）不合格物料標(biāo)志：紅色，其中印有“不合格”字樣。 （ 4）待銷毀物料標(biāo)志：藍(lán)色（或黃綠色以外其他顏色），其中印有“銷毀”字樣。 （ 5）抽檢樣品標(biāo)志：白色，其中印有“取樣證”的字樣。 （ 6）更換包裝標(biāo)志：白色，其中印有 “換包裝 ”的字樣。 1/20/2023 81 示例：物料的 養(yǎng)護(hù)管理要求 1．溫、濕度 ? （ 1）調(diào)節(jié)溫濕度設(shè)施： ? 1. 冷庫：制冷機(jī)組或電冰箱、冰柜。 2. 陰涼庫：制冷機(jī)組或空調(diào)機(jī)、空調(diào)柜。 3. 普通庫：排風(fēng)設(shè)施、抽濕機(jī)。 ? （ 2）溫濕度監(jiān)控及調(diào)節(jié)措施 ? 1. 每天兩次記錄庫房溫濕度。 2. 冷庫主要依靠制冷設(shè)施的開、停來控制溫、濕度。 3. 陰涼庫主要依靠調(diào)節(jié)制冷設(shè)施或空調(diào)設(shè)施的開、停來調(diào)節(jié)溫濕度。 4. 普通庫通過開關(guān)窗戶、開排風(fēng)扇、開抽濕機(jī)、拖地等措施來調(diào)節(jié)濕度。 ? 2．“五防” ? （ 1）倉