chap5藥物的臨床研究(編輯修改稿)
2025-01-18 03:32 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 到最大劑量 ， 亦應(yīng)結(jié)束試驗(yàn) 。 （四）藥動(dòng)學(xué)研究 ? 單次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究 ? 多次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究 ? 口服制劑應(yīng)研究食物對(duì)吸收的影響 ? 血漿蛋白結(jié)合率的研究 ? 如為前體藥或主要以代謝方式消除并產(chǎn)生活性代謝物 ， 須進(jìn)行代謝途徑 、 代謝物結(jié)構(gòu)研究 I期內(nèi)容 （四）藥動(dòng)學(xué)研究 ? 單次和多次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究 選做內(nèi)容： ? 血藥濃度與效應(yīng)的相關(guān)性 ? 藥物相互作用的藥動(dòng)學(xué)研究 ? 在人體組織和分泌物中分泌和排泄的研究 ? 特殊人群研究 ， 肝 、 腎功受損 、 老年等 ? 個(gè)體差異和種族差異 II、 III期內(nèi)容 （五）研究方法與設(shè)計(jì) 1． 單次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究 ? 受試對(duì)象： 男女兼有 、 1845歲 、 體重適中 、 健康 （ 抗癌藥用腫瘤患者 ） ? 給藥途徑與劑量： 給藥途徑與 II期臨床和批準(zhǔn)上市一致；單次給藥；據(jù)耐受性實(shí)驗(yàn)結(jié)果和擬推薦臨床用量確定低中高三個(gè)劑量組 ? 操作： 前 1日監(jiān)護(hù)室 、 清淡飲食 ， 次日晨空腹服用 ， 24h后清淡飲食 ， 按方案采血樣或尿樣 ? 樣本采集時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì)： ① 血濃測(cè)定 靜脈給藥： C0必須 ， 各時(shí)相取 34點(diǎn) 非血管給藥：吸收相 、 平衡相各 3個(gè)點(diǎn) ，消除相 46個(gè)點(diǎn) ， 總?cè)硬簧儆?35個(gè) t 1/2 ② 尿藥測(cè)定： 給藥前排空膀胱 ， 藥后每24h收集尿液 ， 收集時(shí)間 2448h。 ? 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算： 通過描繪藥時(shí)曲線 ，數(shù)學(xué)模擬 ， 以房室模型計(jì)算 ? 結(jié)果分析與評(píng)價(jià) ① 轉(zhuǎn)運(yùn)特征：線性還是非線性動(dòng)力學(xué) ② 說明吸收 、 分布 、 消除的基本情況：Cpeak、 Tpeak、 Vd、 t1/ CL等 2．多次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究 更有意義 （ 1） 受試對(duì)象： 同單劑量 （ 2） 給藥劑量和次數(shù)： 據(jù)耐受性試驗(yàn) 、 單次給藥藥動(dòng)學(xué)結(jié)果 、 II期擬用劑量等確定 （ 3）操作步驟： 監(jiān)護(hù)下給藥、統(tǒng)一清淡飲食、給藥時(shí)間定時(shí) （ 4） 樣本采集時(shí)間點(diǎn)： 估計(jì)達(dá)穩(wěn)態(tài)后連續(xù)測(cè)定至少 3d的谷濃度 ， 每日空腹給藥前采樣 。 確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)后 ， 在最后一次給藥后 ， 采取吸收相 、 分布相 、 消除相系列樣本 。 （ 5）參數(shù)計(jì)算： tmax、 Cmax、 t1/ CL、 Css、AUCss等 （ 6）結(jié)果分析與評(píng)價(jià) 達(dá)到穩(wěn)態(tài)的速率和程度 、 Cmax、 Cmin、谷峰濃度波動(dòng)系數(shù) ， 吸收 、 分布 、 消除規(guī)律是否改變 ， 是否存在蓄積作用 3. 樣品分析方法的建立 ① 靈敏度： 能測(cè)出 35個(gè)半衰期后的血濃或 Cmax的 1/101/20 ② 特異性 ③ 精密度 ④ 準(zhǔn)確度 ：絕對(duì)回收率和相對(duì)回收率 ⑤ 標(biāo)準(zhǔn)曲線 ：相關(guān)系數(shù)大于 ⑥ 樣品穩(wěn)定性 3. 樣品分析方法的建立 ⑦ 方法學(xué)質(zhì)控： 用單盲法考察方法的精確可靠性；每次測(cè)定時(shí)制備標(biāo)準(zhǔn)曲線 ⑧ 新藥申報(bào)提供的數(shù)據(jù) a. 如用色譜法，提供樣品色譜圖 b. 標(biāo)準(zhǔn)曲線、相關(guān)性分析 c. 日間和日內(nèi)準(zhǔn)確度和回收率數(shù)據(jù) d. 未知濃度樣品質(zhì)控檢查數(shù)據(jù) 二、 Ⅱ 期臨床試驗(yàn) 隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn) ， 初步評(píng)價(jià)有效性 、安全性 ， 推薦臨床給藥劑量 （ 一 ） 主要目的 n確定是否安全有效 ， 與對(duì)照組比較有多大的治療價(jià)值 n確定適應(yīng)證 、 最佳治療方案 n評(píng)價(jià)不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性并提供防治方法。 （ 二 ） 試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作： 10項(xiàng) （ p68) （ 三 ） 負(fù)責(zé)單位的條件： ① SFDA確認(rèn)的國(guó)家藥品臨床基地 ②對(duì)本專業(yè)藥物的藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)有較好基礎(chǔ)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并有臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)所需的專業(yè)與統(tǒng)計(jì)知識(shí) ③ 熟悉國(guó)內(nèi)外新藥評(píng)價(jià)與審批要求 ，能與申辦單位一起指定試驗(yàn)方案 ④ 掌握新藥臨床試驗(yàn)的技術(shù) ， 具備設(shè)備條件 ⑤ 能組織和指導(dǎo)參加單位按試驗(yàn)方案共同完成試驗(yàn)方案 （ 四 ） 參加單位的條件： p69 （ 五 ） 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則 “ 四性 ” 原則： ? representation ? replication ? randomization ? rationality ：顯示試驗(yàn)藥的治療效果在臨床上不劣于陽性對(duì)照藥 （ 六 ） 需考慮的問題 探索性和確證性試驗(yàn) ：前者不能做為證明有效性的正式依據(jù) 觀察指標(biāo) ：主要和次要指標(biāo) ， 前者通常 1個(gè) 偏倚的控制 ：即系統(tǒng)誤差 。 用隨機(jī)化和盲法進(jìn)行控制 比較的類型 a 優(yōu)效性檢驗(yàn)：顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對(duì)照藥 b 等效性檢驗(yàn)：確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義 （七）試驗(yàn)設(shè)計(jì) ： 陽性對(duì)照或陰性對(duì)照 1） 平行對(duì)照試驗(yàn) n 一個(gè)療程可能治愈的疾病 n 療程較長(zhǎng) n 兩種藥序貫應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生相互作用 n 有多種治療藥物需要比較時(shí) n 試驗(yàn)所需病例來源不困難 n 有足夠的研究力量和研究條件 2）交叉對(duì)照試驗(yàn) ① 藥物的療效短暫 ② 延長(zhǎng)總治病周期并不縮小各藥效應(yīng)間的 差別 ③ 不會(huì)因先后兩次或多次療程而過量 ④ 無順序影響或雖有順序影響但通過交叉 可平衡 方法： ? ① 組間交叉對(duì)照 ? ② 拉丁方設(shè)計(jì)：比較藥物較多時(shí) 兩次試驗(yàn)之間的間歇期（ washout period） 要設(shè)計(jì)合理。 ： 分組和試驗(yàn)順序隨機(jī) （ 1） 擲幣法與隨機(jī)表分配法： 適于大樣本 只有樣本數(shù)量足夠大 ， 才可能做到例數(shù)相等 （ 2） 隨機(jī)化區(qū)組方法： 可做到試驗(yàn)組 、 對(duì)照組病例數(shù)相等 3．盲法試驗(yàn) 雙盲 和 單盲法 ， 前者最常用 。 試驗(yàn)藥 、對(duì)照藥除編號(hào)不同外 ， 外觀應(yīng)完全一樣 ，口服藥藥味也應(yīng)相似 。 選用陽性對(duì)照時(shí)
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