chap5藥物的臨床研究(參考版)
2025-01-02 03:32本頁(yè)面
【正文】 通常 α 定為 ， β 定為 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 II類誤差 假陰性誤差 ， 用 β 值 。 四、生物等效性評(píng)價(jià)方法 假設(shè)兩藥吸收程度和吸收速度相同即生物等效 ， 它們的治療效果也應(yīng)相同 1． 生物等效性的定義： ① 平均生物等效性 （ ABE） ② 總體生物等效性 （ PBE） ③ 個(gè)體生物等效性 （ IBE） ?以受試藥和參比藥的生物利用度參數(shù)均值為考察指標(biāo) ?指兩制劑有關(guān)的概率分布函數(shù)是相同的 2．三種等效性的選擇 ? IBE→PBE→ABE ， 反之 ， 不一定成立 ? 建議 ：按 ABE→ PBE→ IBE順序進(jìn)行分析 ? 根據(jù)研究目的和實(shí)際需要選用 ： AUC等應(yīng)在對(duì)數(shù)尺度下進(jìn)行 ： 以參比藥的界值作為等效界值，所組成的可信區(qū)間關(guān)于 0對(duì)稱 ： ABE－直接計(jì)算； PBE和 IBE只能模擬給出 ７ .研究中滿足的假設(shè) ?通常 AUC或Cmax呈偏態(tài)且方差不齊 ?轉(zhuǎn)換后可用加法模型處理 ?各方差分量的估計(jì)，采用矩法 ?有缺失數(shù)據(jù)則采用限制性極大似然法 ?樣本的隨機(jī)性 ?方差齊性 ?主要因素間無(wú)交互作用，即為線性模型 ?數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布 Ⅰ 類誤差 可能存在的假陽(yáng)性誤差 ， 用 α 值表示 。 5． 劑量 6． 取樣時(shí)間的長(zhǎng)度 ?與臨床劑量一致。 ?主要對(duì)象是一些療效不確切或不良反應(yīng)較多或有嚴(yán)重反應(yīng)的市場(chǎng)藥物 ?目的是為淘汰這些藥物提供依據(jù) （一）內(nèi)容 1． 擴(kuò)大臨床試驗(yàn)： 主要針對(duì)適應(yīng)癥 2． 特殊對(duì)象的臨床試驗(yàn) 3． 補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：根據(jù)審批時(shí)提出 的要求 4． 不良反應(yīng)考察 （二）上市后新藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 1． 一般性監(jiān)測(cè)： 與療效觀察同時(shí)進(jìn)行 2． 重點(diǎn)監(jiān)測(cè)： 針對(duì)已肯定或不能肯定的不 良反應(yīng) 3． 個(gè)例監(jiān)督研究： 研究藥物與藥源性疾病的關(guān)系 4． 群體流行病學(xué)研究 第 3節(jié) 藥物的生物等效性試驗(yàn) 一 、 生物利用度的概念 藥物吸收入血的程度和速率 三個(gè)指標(biāo)： AUC、 Cmax、 Tmax 1． 試驗(yàn)?zāi)康模?指導(dǎo)制劑生產(chǎn) 、 合理用藥 、 尋求無(wú)效或中毒的原因 、 評(píng)價(jià)藥物處方設(shè)計(jì)的合理性 2．意義 ? 評(píng)價(jià)仿制新藥的生物等效或不等效 ? 觀察食物對(duì)藥物吸收的影響 ? 觀察一種藥物對(duì)另一種吸收的影響 ? 觀察年齡及疾病對(duì)藥物吸收的影響 ? 評(píng)價(jià)藥物首關(guān)效應(yīng) ? 觀察藥物相互作用 3．常用測(cè)定方法 （ 1） 以 血藥濃度 估算絕對(duì)生物利用度 （ 2） 以 尿排泄數(shù)據(jù) 估算絕對(duì)生物利用度：以尿排總量計(jì)算吸收分?jǐn)?shù) （ 3） 由 多劑量給藥 估算 F： 穩(wěn)態(tài)時(shí) ， 間隔期間的AUC等于單劑量的 AUC （ 4） 由 多劑量給藥的尿排泄量 估算 F： 穩(wěn)態(tài)時(shí) ，兩次給藥間隔的尿藥排泄量等于單劑量時(shí)的尿排總量 4． F評(píng)價(jià)方法 （ 1） 藥動(dòng)學(xué)法：?jiǎn)蝿┝炕蚨鄤┝拷o藥法 （ 2） 藥理效應(yīng)法：利用某些藥理學(xué)指標(biāo) 一般采用藥動(dòng)學(xué)法 5．影響 F的因素 劑型、生理、食物 ． 二、單劑給藥的人體生物利用度試驗(yàn) 注意事項(xiàng)： 1． 選擇健康成年志愿者：一般選男性 2． 隨機(jī)交叉試驗(yàn) （ 雙交叉試驗(yàn) ） 3． 標(biāo)準(zhǔn)參比制劑：安全性 、 有效性應(yīng)合格 4． 空腹?fàn)顟B(tài)下給予待測(cè)試品和標(biāo)準(zhǔn)制劑： 原則上隔夜空腹 10h， 服藥后禁食 2h ? 清楚顯示藥 時(shí)曲線上升和下降相 ? 能據(jù)此估算血藥峰值濃度 ? 能據(jù)此計(jì)算時(shí)間段為35個(gè) T1/2的 AUC ? 取樣 1015次 ， 吸收及分布相各 23次 ，消除相 410次 。 ? 目的： 考察在廣泛使用條件下的療效和不良反應(yīng)等 。申辦者自主進(jìn)行 。 （八）統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員起草并與主要研究者商定；第一次揭盲前以文字形式確認(rèn) ，不能再改動(dòng) 統(tǒng)計(jì)分析集 定義分析數(shù)據(jù)集的原則： ? 使偏倚最小 ? 控制 I類錯(cuò)誤的增加 ? 意向性分析 ? 全分析集分析 ? 符合方案集分析 ? 安全性數(shù)據(jù)集分析 缺失值及離群值 前者原則上不應(yīng)有 后者須從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)兩方面判定 分析所有隨機(jī)化的受試者；難以達(dá)到 分析盡可能接近意向性治療原則的理想受試者；以最少和合理的方法提出受試者 分析“可評(píng)價(jià)病例樣本”，這些受試者對(duì)方案更具依從性；排出理由須在盲態(tài)審核時(shí)闡明 包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者 數(shù)據(jù)變換 目的：滿足統(tǒng)計(jì)要求 原則：公認(rèn)常用 統(tǒng)計(jì)分析方法 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告 由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員完成 ?描述性統(tǒng)計(jì)分析 ?參數(shù)估計(jì)、可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn) ?協(xié)變量分析 三、 III期臨床試驗(yàn) ?擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn) ， 進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性 ?治療作用確證階段 ?設(shè)計(jì)原則和要求與 II期一致 ?有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn) （ 300例 ） 。 （ 2） 實(shí)驗(yàn)室檢查 （ 3） 意外事件： 記錄 ， 腦血管意外 、 車禍等 （ 4） 相關(guān)性： 不良事件與受試藥的關(guān)系 大多按五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定 。 （ 1） 不適表現(xiàn)： 如有 ， 應(yīng)詢問發(fā)生時(shí)間 、
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