chap5藥物的臨床研究-資料下載頁(yè)
2024-12-31 03:32本頁(yè)面
【正文】 ： 考察在廣泛使用條件下的療效和不良反應(yīng)等 。 ? 負(fù)責(zé)單位 必須參加過 II、 III期研究； 協(xié)作單位 是國(guó)家藥品臨床研究基地或 SFDA備案的非基地醫(yī)療機(jī)構(gòu) 。 ?主要對(duì)象是一些療效不確切或不良反應(yīng)較多或有嚴(yán)重反應(yīng)的市場(chǎng)藥物 ?目的是為淘汰這些藥物提供依據(jù) （一）內(nèi)容 1． 擴(kuò)大臨床試驗(yàn)： 主要針對(duì)適應(yīng)癥 2． 特殊對(duì)象的臨床試驗(yàn) 3． 補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：根據(jù)審批時(shí)提出 的要求 4． 不良反應(yīng)考察 （二）上市后新藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 1． 一般性監(jiān)測(cè)： 與療效觀察同時(shí)進(jìn)行 2． 重點(diǎn)監(jiān)測(cè)： 針對(duì)已肯定或不能肯定的不 良反應(yīng) 3． 個(gè)例監(jiān)督研究： 研究藥物與藥源性疾病的關(guān)系 4． 群體流行病學(xué)研究 第 3節(jié) 藥物的生物等效性試驗(yàn) 一 、 生物利用度的概念 藥物吸收入血的程度和速率 三個(gè)指標(biāo)： AUC、 Cmax、 Tmax 1． 試驗(yàn)?zāi)康模?指導(dǎo)制劑生產(chǎn) 、 合理用藥 、 尋求無效或中毒的原因 、 評(píng)價(jià)藥物處方設(shè)計(jì)的合理性 2．意義 ? 評(píng)價(jià)仿制新藥的生物等效或不等效 ? 觀察食物對(duì)藥物吸收的影響 ? 觀察一種藥物對(duì)另一種吸收的影響 ? 觀察年齡及疾病對(duì)藥物吸收的影響 ? 評(píng)價(jià)藥物首關(guān)效應(yīng) ? 觀察藥物相互作用 3．常用測(cè)定方法 （ 1） 以 血藥濃度 估算絕對(duì)生物利用度 （ 2） 以 尿排泄數(shù)據(jù) 估算絕對(duì)生物利用度：以尿排總量計(jì)算吸收分?jǐn)?shù) （ 3） 由 多劑量給藥 估算 F： 穩(wěn)態(tài)時(shí) ， 間隔期間的AUC等于單劑量的 AUC （ 4） 由 多劑量給藥的尿排泄量 估算 F： 穩(wěn)態(tài)時(shí) ，兩次給藥間隔的尿藥排泄量等于單劑量時(shí)的尿排總量 4． F評(píng)價(jià)方法 （ 1） 藥動(dòng)學(xué)法：?jiǎn)蝿┝炕蚨鄤┝拷o藥法 （ 2） 藥理效應(yīng)法：利用某些藥理學(xué)指標(biāo) 一般采用藥動(dòng)學(xué)法 5．影響 F的因素 劑型、生理、食物 ． 二、單劑給藥的人體生物利用度試驗(yàn) 注意事項(xiàng)： 1． 選擇健康成年志愿者：一般選男性 2． 隨機(jī)交叉試驗(yàn) （ 雙交叉試驗(yàn) ） 3． 標(biāo)準(zhǔn)參比制劑：安全性 、 有效性應(yīng)合格 4． 空腹?fàn)顟B(tài)下給予待測(cè)試品和標(biāo)準(zhǔn)制劑： 原則上隔夜空腹 10h， 服藥后禁食 2h ? 清楚顯示藥 時(shí)曲線上升和下降相 ? 能據(jù)此估算血藥峰值濃度 ? 能據(jù)此計(jì)算時(shí)間段為35個(gè) T1/2的 AUC ? 取樣 1015次 ， 吸收及分布相各 23次 ，消除相 410次 。 如用尿藥排泄 ， 頻度必須足以估算活性藥或其代謝物的尿中排泄速率和程度 。 5． 劑量 6． 取樣時(shí)間的長(zhǎng)度 ?與臨床劑量一致。受試制劑和標(biāo)準(zhǔn)參比制劑最好等劑量 ?至少達(dá)活性成分或代謝產(chǎn)物 T1/2的 35倍，如 T1/2未知，采樣需持續(xù)到血濃為峰值的 1/101/20后 7． 取樣采取的頻度 8． 清洗期 9. 試驗(yàn)過程： 包括服藥時(shí)間等 至少為活性藥物或代謝產(chǎn)物T1/2的 5倍以上 三、多次給藥的生物利用度試驗(yàn) 1． 適用情況 ? 兩種制劑吸收程度無明顯差異 ， 但吸收速率有較大不同 ? 單次給藥結(jié)果表明 F差異很顯著 ? 單次給藥后血濃太低 ? 控釋制劑 ? 藥物有非線性動(dòng)力學(xué)特性 2． 受試者選擇： 同單劑量 3． 試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 雙周期 、 多次服藥 、 交叉設(shè)計(jì) 4． 劑量： 同單劑量 5． 取樣點(diǎn)： ? 取樣前至少測(cè)連續(xù) 3d的谷濃度 ， 以確定是否達(dá)穩(wěn)態(tài) ? 取樣點(diǎn)安排在不同天的同一時(shí)間 ? 在穩(wěn)態(tài)后的某一間隔取足夠點(diǎn)的血樣 ： 血藥濃度 、 平均血藥濃度 時(shí)間數(shù)據(jù) 、 谷濃度 、 峰濃度等 控釋制劑： 還須進(jìn)行多劑量給藥后的穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動(dòng)性研究 注意 :口服控釋制劑的藥時(shí)曲線的峰值不典型 ， 達(dá)峰時(shí)間較難確定 ， 可以考慮T75%Cmax及 TaboveCss來加以評(píng)價(jià) 。 四、生物等效性評(píng)價(jià)方法 假設(shè)兩藥吸收程度和吸收速度相同即生物等效 ， 它們的治療效果也應(yīng)相同 1． 生物等效性的定義： ① 平均生物等效性 （ ABE） ② 總體生物等效性 （ PBE） ③ 個(gè)體生物等效性 （ IBE） ?以受試藥和參比藥的生物利用度參數(shù)均值為考察指標(biāo) ?指兩制劑有關(guān)的概率分布函數(shù)是相同的 2．三種等效性的選擇 ? IBE→PBE→ABE ， 反之 ， 不一定成立 ? 建議 ：按 ABE→ PBE→ IBE順序進(jìn)行分析 ? 根據(jù)研究目的和實(shí)際需要選用 ： AUC等應(yīng)在對(duì)數(shù)尺度下進(jìn)行 ： 以參比藥的界值作為等效界值，所組成的可信區(qū)間關(guān)于 0對(duì)稱 ： ABE－直接計(jì)算； PBE和 IBE只能模擬給出 ７ .研究中滿足的假設(shè) ?通常 AUC或Cmax呈偏態(tài)且方差不齊 ?轉(zhuǎn)換后可用加法模型處理 ?各方差分量的估計(jì)，采用矩法 ?有缺失數(shù)據(jù)則采用限制性極大似然法 ?樣本的隨機(jī)性 ?方差齊性 ?主要因素間無交互作用，即為線性模型 ?數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布 Ⅰ 類誤差 可能存在的假陽性誤差 ， 用 α 值表示 。α 值愈小 ， A藥優(yōu)于 B藥的顯著性意義越大 。 II類誤差 假陰性誤差 ， 用 β 值 。 其值愈小 ， 1β愈大 ， 獲得一個(gè)藥優(yōu)于另一個(gè)藥的把握度越大 ， 要求病例數(shù)越多 。 通常 α 定為 ， β 定為 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAIT
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