chap5藥物的臨床研究-閱讀頁
2025-01-10 03:32本頁面
【正文】 代謝途徑 、 代謝物結構研究 I期內容 （四）藥動學研究 ? 單次和多次給藥的藥動學研究 選做內容： ? 血藥濃度與效應的相關性 ? 藥物相互作用的藥動學研究 ? 在人體組織和分泌物中分泌和排泄的研究 ? 特殊人群研究 ， 肝 、 腎功受損 、 老年等 ? 個體差異和種族差異 II、 III期內容 （五）研究方法與設計 1． 單次給藥的藥動學研究 ? 受試對象： 男女兼有 、 1845歲 、 體重適中 、 健康 （ 抗癌藥用腫瘤患者 ） ? 給藥途徑與劑量： 給藥途徑與 II期臨床和批準上市一致；單次給藥；據耐受性實驗結果和擬推薦臨床用量確定低中高三個劑量組 ? 操作： 前 1日監(jiān)護室 、 清淡飲食 ， 次日晨空腹服用 ， 24h后清淡飲食 ， 按方案采血樣或尿樣 ? 樣本采集時間點的設計： ① 血濃測定 靜脈給藥： C0必須 ， 各時相取 34點 非血管給藥：吸收相 、 平衡相各 3個點 ，消除相 46個點 ， 總取樣不少于 35個 t 1/2 ② 尿藥測定： 給藥前排空膀胱 ， 藥后每24h收集尿液 ， 收集時間 2448h。 確定已達穩(wěn)態(tài)后 ， 在最后一次給藥后 ， 采取吸收相 、 分布相 、 消除相系列樣本 。 （ 二 ） 試驗前的準備工作： 10項 （ p68) （ 三 ） 負責單位的條件： ① SFDA確認的國家藥品臨床基地 ②對本專業(yè)藥物的藥理學、臨床藥理學、臨床醫(yī)學有較好基礎和實踐經驗，并有臨床試驗設計所需的專業(yè)與統(tǒng)計知識 ③ 熟悉國內外新藥評價與審批要求 ，能與申辦單位一起指定試驗方案 ④ 掌握新藥臨床試驗的技術 ， 具備設備條件 ⑤ 能組織和指導參加單位按試驗方案共同完成試驗方案 （ 四 ） 參加單位的條件： p69 （ 五 ） 試驗設計的原則 “ 四性 ” 原則： ? representation ? replication ? randomization ? rationality ：顯示試驗藥的治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥 （ 六 ） 需考慮的問題 探索性和確證性試驗 ：前者不能做為證明有效性的正式依據 觀察指標 ：主要和次要指標 ， 前者通常 1個 偏倚的控制 ：即系統(tǒng)誤差 。 ： 分組和試驗順序隨機 （ 1） 擲幣法與隨機表分配法： 適于大樣本 只有樣本數量足夠大 ， 才可能做到例數相等 （ 2） 隨機化區(qū)組方法： 可做到試驗組 、 對照組病例數相等 3．盲法試驗 雙盲 和 單盲法 ， 前者最常用 。 選用陽性對照時，由于不同廠家生產，已上市產品的制劑也不能任意改變，因此，常不能獲得外觀一致的對照產品。 4．編盲與盲底保存 編盲： 由不參與臨床試驗人員進行 盲底： 一式兩份 ， 密封 ， 交臨床研究負責單位和藥物注冊申請人分別保存 5．應急信件與緊急揭盲 應急信件： 每個編盲號 1份 揭盲： 緊急情況或患者需搶救時；該編號病例中止試驗；記錄原因 6． 安慰劑 （ placebo） 適用于試驗藥作用微弱時 （ 1） 安慰劑效應： 不僅能改善主觀癥狀 ， 也能引起客觀指標的變化 。 (P2 P1)2 f(α,β) P1=標準藥估計有效率 ， P2=試驗藥預期優(yōu)于標準藥時的有效率 （ 2） 按專業(yè)要求 （ 3）按新藥審批要求 創(chuàng)制新藥很難估計其有效率 。 臨床不良反應與化驗異常兩部分。觀察、檢查和評比的主要對象。 ?C型反應： 常以疾病形式出現，常通過流行病學研究發(fā)現。 分四級： 0=無不適； 1=輕度不適 ，未影響日常生活與工作； 2=中度不適 ，影響日常生活與工作； 3=重度不適 ，明顯影響生活； 4=危及生命 。 五級標準： 有關 ， 很可能有關 ， 可能有關 ， 可能無關 ， 無關 。 四、 IV期臨床試驗 ? 上市后監(jiān)察 （ postmarketing surveillance） 。 常與藥物不良反應監(jiān)察 、 市場藥物再評價結合進行 。 ? 負責單位 必須參加過 II、 III期研究； 協(xié)作單位 是國家藥品臨床研究基地或 SFDA備案的非基地醫(yī)療機構 。 如用尿藥排泄 ， 頻度必須足以估算活性藥或其代謝物的尿中排泄速率和程度 。受試制劑和標準參比制劑最好等劑量 ?至少達活性成分或代謝產物 T1/2的 35倍，如 T1/2未知，采樣需持續(xù)到血濃為峰值的 1/101/20后 7． 取樣采取的頻度 8． 清洗期 9. 試驗過程： 包括服藥時間等 至少為活性藥物或代謝產物T1/2的 5倍以上 三、多次給藥的生物利用度試驗 1． 適用情況 ? 兩種制劑吸收程度無明顯差異 ， 但吸收速率有較大不同 ? 單次給藥結果表明 F差異很顯著 ? 單次給藥后血濃太低 ? 控釋制劑 ? 藥物有非線性動力學特性 2． 受試者選擇： 同單劑量 3． 試驗設計： 雙周期 、 多次服藥 、 交叉設計 4． 劑量： 同單劑量 5． 取樣點： ? 取樣前至少測連續(xù) 3d的谷濃度 ， 以確定是否達穩(wěn)態(tài) ? 取樣點安排在不同天的同一時間 ? 在穩(wěn)態(tài)后的某一間隔取足夠點的血樣 ： 血藥濃度 、 平均血藥濃度 時間數據 、 谷濃度 、 峰濃度等 控釋制劑： 還須進行多劑量給藥后的穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動性研究 注意 :口服控釋制劑的藥時曲線的峰值不典型 ， 達峰時間較難確定 ， 可以考慮T75%Cmax及 TaboveCss來加以評價 。α 值愈小 ， A藥優(yōu)于 B藥的顯著性意義越大 。 其值愈小 ， 1β愈大 ， 獲得一個藥優(yōu)于另一個藥的把握度越大 ， 要求病例數越
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