第三十八章抗菌藥物概論doc(編輯修改稿)
2025-08-11 06:11 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 氨基苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用，常見的氨基苷類鈍化酶有乙?；浮⑾佘栈负土姿峄?，這些酶的基因經(jīng)質(zhì)粒介導合成，可以將乙?；?、腺苷酰基和磷?；B接到氨基苷類的氨基或羥基上，使氨基苷類的結構改變而失去抗菌活性。③其它酶類：細菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素；產(chǎn)生酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素。⑵抗菌藥物作用靶位改變：①由于改變了細胞內(nèi)膜上與抗生素結合部位的靶蛋白，降低與抗生素的親和力，使抗生素不能與其結合，導致抗菌的失敗。如肺炎鏈球菌對青霉素的高度耐藥就是通過此機制產(chǎn)生的。②細菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的、原來敏感菌沒有的靶蛋白，使抗生素不能與新的靶蛋白結合，產(chǎn)生高度耐藥。如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）比敏感的金黃色葡萄球菌的青霉素結合蛋白組成多一個青霉素結合蛋白2a（PBP2a）。③靶蛋白數(shù)量的增加，即使藥物存在時仍有足夠量的靶蛋白可以維持細菌的正常功能和形態(tài)，導致細菌繼續(xù)生長、繁殖，從而對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。如腸球菌對β內(nèi)酰胺類的耐藥性則是既產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶又增加青霉素結合蛋白的量，同時降低青霉素結合蛋白與抗生素的親和力，形成多重耐藥機制。⑶改變細菌外膜通透性：很多廣譜抗菌藥都對銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要是抗菌藥物不能進入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，故產(chǎn)生天然耐藥。細菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量來降低細菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥。正常情況下細菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC組成非特異性跨膜通道，允許抗生素等藥物分子進入菌體，當細菌多次接觸抗生素后，菌株發(fā)生突變，產(chǎn)生OmpF蛋白的結構基因失活而發(fā)生障礙，引起OmpF通道蛋白丟失，導致β內(nèi)酰胺類、喹諾酮類等藥物進入菌體內(nèi)減少。在銅綠假單胞菌還存在特異的OprD蛋白通道，該通道允許亞胺培南通過進入菌體，而當該蛋白通道丟失時，同樣產(chǎn)生特異性耐藥。⑷影響主動流出系統(tǒng)：某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統(tǒng)(active efflux system)。由于這種主動流出系統(tǒng)的存在及它對抗菌藥物選擇性的特點，使大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌對四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、β內(nèi)酰氨類產(chǎn)生多重耐藥。細菌的流出系統(tǒng)由蛋白質(zhì)組成，主要為膜蛋白。這些蛋白質(zhì)來源于4個家族①ABC家族（ATPbinding cassettes transporters）；②MF家族（major facilitator superfamily）；③RND家族（resistancenodulationdivision family）；④SMR家族（Staphylococcal multidrug resistance family）。流出系統(tǒng)由三個蛋白組成，即轉(zhuǎn)運子(efflux transporter)、附加蛋白(accessory protein)和外膜蛋白(outer membrane channel)，三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)（tripartite efflux system）。如圖354所示。外膜蛋白類似于通道蛋白，位于外膜（G菌）或細胞壁（G+菌），是藥物被泵出細胞的外膜通道。附加蛋白位于轉(zhuǎn)運子與外膜蛋白之間，起橋梁作用，轉(zhuǎn)運子位于胞漿膜，它起著泵的作用。（5）生物被膜的形成：生物被膜:是細菌在不利于其生長環(huán)境下產(chǎn)生藻酸鹽多糖(多糖蛋白復合物)使細菌自身包裹其中形成膜狀物附著于細菌表面,細菌間多糖蛋白復合物形成孔道維持細菌物質(zhì)代謝,但可阻止巨噬細胞、抗體、藥物作用于菌體。銅綠假單孢菌細菌被膜最常見。葡萄球菌、克雷伯氏桿菌、腸球菌、沙門氏菌屬、肺炎鏈球菌可產(chǎn)生細菌生物被膜。有細菌生物被膜的細菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥,其機制為: ①細菌生物被膜阻止藥物滲透。②吸附抗菌藥物鈍化酶,促進抗菌藥物水解。③細菌生物被膜下細菌代謝低下,對抗菌藥物不敏感。④阻止抗體對細菌的免疫力,產(chǎn)生免疫逃逸。4．耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式 獲得性耐藥可通過突變或垂直傳遞，更多見的是水平轉(zhuǎn)移，即通過轉(zhuǎn)導、轉(zhuǎn)化、接合等方式將耐藥性從供體細胞轉(zhuǎn)移給其它細菌。突變（mutation）：對抗生素敏感的細菌因編碼某個蛋白的基因發(fā)生突變，導致蛋白質(zhì)結構的改變，不能與相應的藥物結合或結合能力降低。突變也可能發(fā)生在負責轉(zhuǎn)運藥物的蛋白質(zhì)的基因、某個調(diào)節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運蛋白或滅活酶的表達。喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過突變引起的。轉(zhuǎn)導（transduction）：轉(zhuǎn)導由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥，并將此特點傳遞給后代。轉(zhuǎn)化（transformation）：細菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其它細菌）摻進敏感細菌的
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