第三十八章抗菌藥物概論doc(編輯修改稿)
2025-08-11 06:11 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 氨基苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用，常見的氨基苷類鈍化酶有乙?；?、腺苷化酶和磷酸化酶，這些酶的基因經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)合成，可以將乙?；?、腺苷酰基和磷?；B接到氨基苷類的氨基或羥基上，使氨基苷類的結(jié)構(gòu)改變而失去抗菌活性。③其它酶類：細(xì)菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素；產(chǎn)生酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素。⑵抗菌藥物作用靶位改變：①由于改變了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白，降低與抗生素的親和力，使抗生素不能與其結(jié)合，導(dǎo)致抗菌的失敗。如肺炎鏈球菌對青霉素的高度耐藥就是通過此機(jī)制產(chǎn)生的。②細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的、原來敏感菌沒有的靶蛋白，使抗生素不能與新的靶蛋白結(jié)合，產(chǎn)生高度耐藥。如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）比敏感的金黃色葡萄球菌的青霉素結(jié)合蛋白組成多一個青霉素結(jié)合蛋白2a（PBP2a）。③靶蛋白數(shù)量的增加，即使藥物存在時仍有足夠量的靶蛋白可以維持細(xì)菌的正常功能和形態(tài)，導(dǎo)致細(xì)菌繼續(xù)生長、繁殖，從而對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。如腸球菌對β內(nèi)酰胺類的耐藥性則是既產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶又增加青霉素結(jié)合蛋白的量，同時降低青霉素結(jié)合蛋白與抗生素的親和力，形成多重耐藥機(jī)制。⑶改變細(xì)菌外膜通透性：很多廣譜抗菌藥都對銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要是抗菌藥物不能進(jìn)入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，故產(chǎn)生天然耐藥。細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥。正常情況下細(xì)菌外膜的通道蛋白以O(shè)mpF和OmpC組成非特異性跨膜通道，允許抗生素等藥物分子進(jìn)入菌體，當(dāng)細(xì)菌多次接觸抗生素后，菌株發(fā)生突變，產(chǎn)生OmpF蛋白的結(jié)構(gòu)基因失活而發(fā)生障礙，引起OmpF通道蛋白丟失，導(dǎo)致β內(nèi)酰胺類、喹諾酮類等藥物進(jìn)入菌體內(nèi)減少。在銅綠假單胞菌還存在特異的OprD蛋白通道，該通道允許亞胺培南通過進(jìn)入菌體，而當(dāng)該蛋白通道丟失時，同樣產(chǎn)生特異性耐藥。⑷影響主動流出系統(tǒng)：某些細(xì)菌能將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統(tǒng)(active efflux system)。由于這種主動流出系統(tǒng)的存在及它對抗菌藥物選擇性的特點(diǎn)，使大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌對四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、β內(nèi)酰氨類產(chǎn)生多重耐藥。細(xì)菌的流出系統(tǒng)由蛋白質(zhì)組成，主要為膜蛋白。這些蛋白質(zhì)來源于4個家族①ABC家族（ATPbinding cassettes transporters）；②MF家族（major facilitator superfamily）；③RND家族（resistancenodulationdivision family）；④SMR家族（Staphylococcal multidrug resistance family）。流出系統(tǒng)由三個蛋白組成，即轉(zhuǎn)運(yùn)子(efflux transporter)、附加蛋白(accessory protein)和外膜蛋白(outer membrane channel)，三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)（tripartite efflux system）。如圖354所示。外膜蛋白類似于通道蛋白，位于外膜（G菌）或細(xì)胞壁（G+菌），是藥物被泵出細(xì)胞的外膜通道。附加蛋白位于轉(zhuǎn)運(yùn)子與外膜蛋白之間，起橋梁作用，轉(zhuǎn)運(yùn)子位于胞漿膜，它起著泵的作用。（5）生物被膜的形成：生物被膜:是細(xì)菌在不利于其生長環(huán)境下產(chǎn)生藻酸鹽多糖(多糖蛋白復(fù)合物)使細(xì)菌自身包裹其中形成膜狀物附著于細(xì)菌表面,細(xì)菌間多糖蛋白復(fù)合物形成孔道維持細(xì)菌物質(zhì)代謝,但可阻止巨噬細(xì)胞、抗體、藥物作用于菌體。銅綠假單孢菌細(xì)菌被膜最常見。葡萄球菌、克雷伯氏桿菌、腸球菌、沙門氏菌屬、肺炎鏈球菌可產(chǎn)生細(xì)菌生物被膜。有細(xì)菌生物被膜的細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥,其機(jī)制為: ①細(xì)菌生物被膜阻止藥物滲透。②吸附抗菌藥物鈍化酶,促進(jìn)抗菌藥物水解。③細(xì)菌生物被膜下細(xì)菌代謝低下,對抗菌藥物不敏感。④阻止抗體對細(xì)菌的免疫力,產(chǎn)生免疫逃逸。4．耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式 獲得性耐藥可通過突變或垂直傳遞，更多見的是水平轉(zhuǎn)移，即通過轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化、接合等方式將耐藥性從供體細(xì)胞轉(zhuǎn)移給其它細(xì)菌。突變（mutation）：對抗生素敏感的細(xì)菌因編碼某個蛋白的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)合或結(jié)合能力降低。突變也可能發(fā)生在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白質(zhì)的基因、某個調(diào)節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或滅活酶的表達(dá)。喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過突變引起的。轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）：轉(zhuǎn)導(dǎo)由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細(xì)菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細(xì)菌將獲得耐藥，并將此特點(diǎn)傳遞給后代。轉(zhuǎn)化（transformation）：細(xì)菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其它細(xì)菌）摻進(jìn)敏感細(xì)菌的
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