【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓的化學(xué)感受器。當(dāng) ACh 局部滴眼時(shí)，可致瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外， ACh 尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮。由于 ACh 不易進(jìn)人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。 醋甲膽堿醋甲膽堿作用時(shí)間較長(zhǎng)，主要用于口腔粘膜干燥癥，偶用于支氣管高敏性的診斷?？ò湍憠A 卡巴膽堿不易被膽堿酯酶水解，作用時(shí)間較長(zhǎng)。但選擇性差、作用廣泛、副作用16 / 112較多，且阿托品對(duì)它的解毒效果差，故較少全身給藥，目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。貝膽堿 貝膽堿不易被膽堿酯酶水解?？捎糜谛g(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留癥等的治療。也可用于手術(shù)后尿潴留及口腔粘膜干燥癥的治療。 二、生物堿類毛果蕓香堿毛果蕓香堿（匹魯卡品） ，是從南美洲小灌木毛果蕓香屬植物中提出的生物堿?！舅幚碜饔门c機(jī)制】 能直接作用于副交感神經(jīng)（包括支配汗腺交感神經(jīng)）節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的 M 膽堿受體，尤其對(duì)眼和腺體作用較明顯。 （1） 縮瞳：本藥可激動(dòng)瞳孔括約肌的 M 膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。（2）降低限內(nèi)壓：毛果蕓香堿通過(guò)縮瞳作用可使虹膜向中心拉動(dòng)，虹膜根部變薄，從而使處于虹膜周圍的前房角間隙擴(kuò)大，房水易于經(jīng)濾簾進(jìn)人鞏膜靜脈竇，使眼內(nèi)壓下降。（3）調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿激動(dòng)睫狀肌 M 受體使環(huán)狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時(shí)只適合于視近物，而難以看清遠(yuǎn)物。毛果蕓香堿的這種作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。 毛果蕓香堿（10～15mg 皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。 　 除興奮眼內(nèi)瞳孔括約肌和睫狀肌外，本藥還能興奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。 【臨床應(yīng)用】 青光眼 【不良反應(yīng)］毛果蕓香堿過(guò)量可出現(xiàn) M 膽堿受體過(guò)度興奮癥狀，可用足量阿托品對(duì)抗，并采用對(duì)癥療法和支持療法。第二節(jié) N 膽堿受體激動(dòng)藥煙堿，亦稱尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié) NN 受體和神經(jīng)肌肉接頭的NM 膽堿受體。由于煙堿作用廣泛、復(fù)雜，故無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)意義。17 / 112 第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥 膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和假性膽堿酯酶兩類，前類亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，后一類膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿特異性較低。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯酶（AChE） 。AChE 通過(guò)下列三個(gè)步驟水解 ACh：①ACh 分子中帶正電荷的季銨陽(yáng)離子頭，以靜電引力與 AChE 的陰離子部位相結(jié)合，同時(shí) ACh 分子中的羰基碳與 AChE 酯解部位的絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵結(jié)合，形成 ACh 與 AChE 的復(fù)合物；②ACh 與 AChE 復(fù)合物裂解為膽堿和乙?；?AChE；③乙?；?AChE 迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復(fù)?？鼓憠A酯酶藥與 ACh 一樣也能與 AChE 結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE 活性受抑制，從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的 ACh 堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。 一、易逆性抗 AChE 藥 【藥理作用與機(jī)制】 本類藥物結(jié)膜用藥時(shí)可使結(jié)膜充血，并可收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，而引起縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣，使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)。由于上述作用可促使眼房水回流，從而使眼內(nèi)壓下降。 不同的抗 AChE 藥對(duì)胃腸道平滑肌具不同作用。新斯的明可促進(jìn)胃的收縮及增加胃酸分泌，其作用主要為阻礙了 ACh 水解所致。此外，新斯的明尚可促進(jìn)小腸、大腸（尤其是結(jié)腸 ）的活動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)容排出。 大多數(shù)強(qiáng)效抗 AChE 藥對(duì)骨骼肌主要作用是通過(guò)其抑制神經(jīng)肌肉接頭 AChE 活性，但亦有一定的直接興奮作用。一般認(rèn)為抗 AChE 藥可逆轉(zhuǎn)由競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。 由于許多腺體如支氣管腺體、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗 AChE 藥即可增敏神經(jīng)沖動(dòng)所致的腺體分泌作用。這類藥物尚可引起細(xì)支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮。 【臨床應(yīng)用】抗 AChE 藥主要用于治療重癥肌無(wú)力、腹氣脹和尿潴留、青光眼和解救競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量中毒。新斯的明18 / 112 【藥理作用與機(jī)制】新斯的明可抑制 AChE 活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用，即可激動(dòng) MN 膽堿受體。此外尚能直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的 NM 受體。其作用特點(diǎn)為對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對(duì)骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng)。 【體內(nèi)過(guò)程］為季鉸類化合物，其溴化物口服后吸收少而不規(guī)則，新斯的明既可被血漿中的 AChE 水解，亦可在肝臟代謝。不易進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 【臨床應(yīng)用】 重癥肌無(wú)力、腹氣脹及術(shù)后尿潴留、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、對(duì)抗競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量等?！静涣挤磻?yīng)】 與膽堿能神經(jīng)過(guò)度興奮癥狀相似，包括進(jìn)行性流涎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。過(guò)量時(shí)可導(dǎo)致膽堿能危象，表現(xiàn)為大量出汗、尿便失禁、瞳孔縮小、睫狀肌痙攣、前額疼痛和心律失常。還可出現(xiàn)胸悶和喘鳴。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心臟停搏。禁用于機(jī)械性腸或泌尿道梗阻病人。吡斯的明吡斯的明的作用類似于新斯的明，起效緩慢，作用時(shí)間較長(zhǎng)。主要用于治療重癥肌無(wú)力，亦可用于治療麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留。不良反應(yīng)與新斯的明相似，但 M膽堿受體效應(yīng)較弱。毒扁豆堿毒扁豆堿作用與新斯的明相似，但無(wú)直接激動(dòng)受體作用。其結(jié)構(gòu)為叔胺類化合物，可進(jìn)入中樞。眼內(nèi)局部應(yīng)用時(shí)，其作用類似于毛果蕓香堿，但較強(qiáng)而持久，表現(xiàn)為瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降。吸收后外周作用與新斯的明相似，表現(xiàn)為 M、N 膽堿受體激動(dòng)作用，進(jìn)人中樞后亦可抑制中樞 AChE 活性而產(chǎn)生作用。臨床主要用于治療青光眼。與毛果蕓香堿相比，本藥奏效較快，刺激性亦較強(qiáng)，長(zhǎng)期給藥時(shí)，患者不易耐受，可先用本藥滴眼數(shù)次后，改用毛果蕓香堿維持療效。本藥滴眼后可致睫狀肌收縮而引起調(diào)節(jié)痙攣，并可出現(xiàn)頭痛。滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，以免藥液流人鼻腔后吸收中毒。本藥全身毒性反應(yīng)較新斯的明嚴(yán)重，大劑量給藥時(shí)可致呼吸麻痹。依酚氯銨依酚氯銨抗 AChE 作用明顯減弱，但對(duì)骨骼肌仍有較強(qiáng)作用，本藥顯效較快，但維持時(shí)間較短，用藥后可立即改善癥狀，使肌肉收縮力增強(qiáng)，但維持時(shí)間很短，5～15分鐘后作用消失，故不宜作為治療用藥。臨床上常用于診斷重癥肌無(wú)力，尚可用于鑒別在重癥肌無(wú)力的治療過(guò)程中癥狀未被控制是由于抗 AChE 藥過(guò)量或不足。安貝氯銨19 / 112安貝氯銨作用類似于新斯的明，但較持久，主要用于重癥肌無(wú)力治療，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。加蘭他敏加蘭他敏作用與新斯的明類似，可用于重癥肌無(wú)力、脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥等治療，也可用于治療競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量中毒。地美溴按 地美溴銨為一種作用時(shí)間較長(zhǎng)的易逆性抗膽堿酯酶藥，主要用于青光眼治療，適用于治療無(wú)晶狀體畸形的開角型青光眼及對(duì)其他藥物無(wú)效的青光眼病人。他克林 他克林能易逆性抑制中樞膽堿酯酶活性，能較長(zhǎng)時(shí)間滯留在中樞，主要用于阿爾茨海默病的治療。肝毒性為本藥最常見和最重要的副作用。 二、難逆性抗 AChE 藥——有機(jī)磷酸酯類 （一）中毒機(jī)制 有機(jī)磷酸酯類作用機(jī)制為可與 AChE 牢固結(jié)合，形成難以水解的磷酰化 AchE，使 AChE 失去水解 ACh 的能力，造成體內(nèi) ACh 大量積聚而引起一系列中毒癥狀。若不及時(shí)搶救，AChE 可在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化” 。此時(shí)即使用AChE 復(fù)活藥，也難以恢復(fù)酶的活性，必須等待新生的 AChE 出現(xiàn)，才可水解 Ach，此過(guò)程可能需要幾周時(shí)間。 （二）中毒表現(xiàn) (三）中毒防治 （1）消除毒物：發(fā)現(xiàn)中毒時(shí)，應(yīng)立即把患者移出現(xiàn)場(chǎng)。對(duì)由皮膚吸收者，應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚。經(jīng)口中毒者，應(yīng)首先抽出胃液和毒物，并用微溫的 2％碳酸氫鈉溶液或 1％鹽水反復(fù)洗胃，直至洗出液中無(wú)農(nóng)藥味，然后給予硫酸鎂導(dǎo)瀉。敵百蟲口服中毒時(shí)不用堿性溶液洗胃，因其在堿性溶液中可轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的敵敵畏。眼部染毒，可用 2％碳酸氫鈉溶液或 ％鹽水沖洗數(shù)分鐘。 （2）解毒藥物： (1)阿托品：為治療急性有機(jī)磷酸酯類中毒的特異性、高效能解毒藥物。能迅速20 / 112對(duì)抗體內(nèi) ACh 的毒蕈堿樣作用。由于阿托品對(duì)中樞的煙堿受體無(wú)明顯作用，故對(duì)有機(jī)磷酸酯類中毒引起的中樞癥狀，如驚厥、燥動(dòng)不安等對(duì)抗作用較差。應(yīng)盡量早期給藥，并根據(jù)中毒情況采用較大劑量，直至 M 膽堿受體興奮癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托品化） 。對(duì)中度或重度中毒病人，必須采用阿托品與 AChE 復(fù)活藥合并應(yīng)用的治療措施。 （2）AChE 復(fù)活藥：AChE 復(fù)活藥是一類能使被有機(jī)磷酸酯類抑制的 AChE 恢復(fù)活性的藥物。常用藥物有碘解磷定、氯解磷定和雙復(fù)磷。碘解磷定 碘解磷定（派姆，PAM）進(jìn)人體內(nèi)后，與 AChE 生成磷酸化 AChE 和解磷定的復(fù)合物，后者進(jìn)一步裂解為磷?；饬锥?，同時(shí) AChE 游離出來(lái)，恢復(fù)其水解 ACh的活性。此外，碘解磷定也能與體內(nèi)游離有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，成為無(wú)毒的磷?；饨饬锥?，由尿排出，從而阻止游離的毒物繼續(xù)抑制 AChE 活性。本藥對(duì)不同有機(jī)磷酸酯類中毒療效存在差異，如對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對(duì)硫磷中毒療較好，對(duì)敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差，而對(duì)樂(lè)果中毒則無(wú)效。 碘解磷定對(duì)骨骼肌的作用最為明顯，能迅速控制肌束顫動(dòng)，對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢較差。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有一定改善作用。由于碘解磷定不能直接對(duì)抗體內(nèi)積聚的 ACh 的作用，故應(yīng)與阿托品合用。 一般治療量時(shí)，不良反應(yīng)少見。劑量過(guò)大或靜脈注射速度過(guò)快時(shí)，可產(chǎn)生輕度乏力、視力模糊、復(fù)視、眩暈、頭痛、惡心、嘔吐和心率加快等。由于本藥含碘，可引起口苦、咽痛和對(duì)注射部位有刺激性。氯解磷定氯解磷定（PAMCL）其藥理作用和臨床應(yīng)用與碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液較穩(wěn)定，可肌內(nèi)注射或靜脈注射給藥。副作用較碘解磷定小，偶見輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐和視力模糊等。由于其使用方便，不良反應(yīng)較少，故臨床上較為常用。第八章 膽堿受體阻斷藥（Ⅰ）——M 膽堿受體阻斷藥 第一節(jié) 阿托品和阿托品類生物堿阿托品 【藥理作用與機(jī)制】阿托品（atropine ）作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗 M 膽堿受體。大劑量時(shí)對(duì)神經(jīng)節(jié)的 N 受體也有阻斷作用。21 / 112 阿托品通過(guò) M 膽堿受體的阻斷作用抑制腺體的分泌。其對(duì)不同腺體的抑制作用強(qiáng)度不同，唾液腺與汗腺對(duì)其最敏感。其次為淚腺及呼吸道腺體。較大劑量也減少胃液分泌。阿托品對(duì)胰腺液、腸液分泌基本無(wú)作用。 (1)擴(kuò)瞳：由于阿托品可阻斷虹膜括約肌的 M 膽堿受體，故使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔開大肌功能占優(yōu)勢(shì)，使瞳孔擴(kuò)大。 （2）眼內(nèi)壓升高：由于瞳孔擴(kuò)大，使虹膜退向外緣，因而前房角間隙變窄，阻礙房水回流人鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。故青光眼患者禁用。 （3）調(diào)節(jié)麻痹：阿托品能使睫狀肌松弛而退向外緣，從而使懸韌帶拉緊，晶狀體變?yōu)楸馄?，其折光度降低，只適合看遠(yuǎn)物，而不能將近物清晰地成像于視網(wǎng)膜上。造成看近物模糊不清，即為調(diào)節(jié)麻痹。 阿托品對(duì)多種內(nèi)臟平滑肌具松弛作用，它可抑制胃腸道平滑肌痙攣，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率，從而緩解胃腸絞痛，尤其對(duì)過(guò)度活動(dòng)或痙攣的平滑肌作用更為顯著。阿托品可降低尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度；但對(duì)膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用較弱。阿托品對(duì)胃腸括約肌作用常取決于括約肌的機(jī)能狀態(tài)，如當(dāng)胃幽門括約肌痙攣時(shí)，阿托品具有一定松弛作用，但作用常較弱或不恒定。阿托品對(duì)子宮平滑肌作用較弱。 （1）心率：治療量的阿托品（～）在部分病人?？梢娦穆识虝盒暂p度減慢，可能是由于它阻斷了副交感神經(jīng)節(jié)后纖維上的 M1 膽堿受體（即為突觸前膜 M1 受體） ，從而減弱突觸中 ACh 對(duì)遞質(zhì)釋放的抑制作用所致。較大劑量阿托品，由于竇房結(jié) M2 受體被阻斷，解除了迷走神經(jīng)對(duì)心臟抑制作用，可引起心率加快。（2）房室傳導(dǎo)：阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致的房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。 治療量阿托品對(duì)血管活性與血壓無(wú)顯著影響。大劑量的阿托品可引起皮膚血管舒張，出現(xiàn)潮紅、溫?zé)岬劝Y狀。舒血管作用機(jī)制未明，但與其抗 M 膽堿作用無(wú)關(guān)，可能是機(jī)體對(duì)阿托品引起的體溫升高后的代償性散熱反應(yīng)，也可能是阿托品的直接舒血管作用所致。 較大劑量（1～2mg）可輕度興奮延腦和大腦， 5mg 時(shí)中樞興奮明顯加強(qiáng)，中毒劑量（10mg 以上）可見明顯中樞癥狀。22 / 112［體內(nèi)過(guò)程］ 【臨床應(yīng)用］ 適用于各種內(nèi)臟絞痛，對(duì)胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急等療效較好，但對(duì)膽絞痛或腎絞痛療效較差，常需與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用。 用于全身麻醉前給藥。也可用于嚴(yán)重的盜汗及流涎癥。 （1）虹膜睫狀體炎 （2）驗(yàn)光配眼鏡：阿托品具有調(diào)節(jié)麻痹作用，此時(shí)由于晶狀體固定，可準(zhǔn)確測(cè)定晶狀體的屈光度。但阿托品作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，其調(diào)節(jié)麻痹作用可維持 2～3 天，故現(xiàn)已少用