【文章內容簡介】 ．治療效果(therapeutice effect) 也稱療效，是指藥物作用的結果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病的機體恢復正常。(1)對因治療(etiological treatment) 用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。(2)對癥治療(symptomatic treatment) 用藥目的在于改善癥狀。3．不良反應(adversere action) 凡與用藥目的無關，并為病人帶來不適或痛苦的反應統(tǒng)稱為藥物不良反應。(1)副反應(sMereaction) 也稱副作用，指在治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關的反應。(2)毒性反應(toxicre action) 是指在劑量過大或藥物在體內蓄積過多時發(fā)生的危害性反應，一般比較嚴重。(3)后遺效應(residual effect) 是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。(4)停藥反應(withdrawal reaction) 是指突然停藥后原有疾病加劇，又稱回躍反應(re—bound reactiOn)。(5)變態(tài)反應(a11ergic reaction) 是指非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結合為抗原后，經(jīng)過接觸10天左右的敏感化過程而發(fā)生的病理性免疫反應。(6)特異質反應(idiosyncrasy) 少數(shù)特異體質病人對某些藥物反應特別敏感，反應性質也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應嚴重程度與劑量成比例，藥理性拮抗藥救治可能有效。(二)藥物劑量與效應關系(doseeffect relationship)藥物劑量與效應關系簡稱量一效關系，是指藥理效應與劑量在一定范圍內成比例。1．量反應(graded response) 效應的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。(1)最小有效量(minimal effective dose)或最低有效濃度(minimal effective concentration) 指剛能引起效應的最小藥量或最小藥物濃度，亦稱閾劑量或閾濃度(threshold dose or concentration)。(2)最大效應(maximal effect，Emax) 也稱效能(efficacy)，隨著劑量或濃度的增加，效應也增加，當效應增加到一定程度后，若繼續(xù)增加藥物濃度或劑量而其效應量不再繼續(xù)增強，這一藥理效應的極限稱為最大效應。(3)半最大效應濃度(concentration for 50％ Ofmaximal effect，EC50) 是指能引起50％最大效應的濃度。(4)效價強度(potency) 是指能引起等效反應(一般采用50％效應量)的相對濃度或劑量，其值越小則強度越大。2．質反應(quantal response or all—ornone response) 藥理效應表現(xiàn)為反應性質的變化稱為質反應。質反應以陽性或陰性、全或無的方式表現(xiàn)。(1)半數(shù)有效量(median effective dose，ED50) 能引起50％的實驗動物出現(xiàn)陽性反應時的藥物劑量；如效應為死亡，則稱為半數(shù)致死量(median 1ethai dosc，LDso)。(2)治療指數(shù)(therapeutic index、T1) 通常將藥物的LD50／ED50的比值稱為治療指數(shù)，用以表示藥物的安全性。(三)藥物與受體1．受體(receptor)的概念和特性(1)受體 是一類介導細胞信號傳導的功能蛋白質，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質，首先與之結合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應或藥理效應。(2)配體(1igand) 體內能與受體特異性結合的物質稱為配體，也稱第一信使。(3)受體的特性 ①靈敏性(sensitivity)，受體只需與很低濃度的配體結合就能產(chǎn)生顯著的效應；②特異性(specificity)，引起某一類型受體興奮反應的配體的化學結構非常相似。不同光學異構體的反應可以完全不同；③飽和性(saturability)，受體數(shù)目是一定的，因此配體與受體結合的劑量反應曲線具有可飽和性，作用于同一受體的配體之間存在競爭現(xiàn)象；④可逆性(reversibility)，配體與受體的結合是可逆的，配體與受體復合物可以解離，解離后可得到原來的配體而非代謝物；⑤多樣性(multiplevariation)，同一受體可廣泛分布到不同的細胞而產(chǎn)生不同效應。2．受體與藥物的相互作用(1)占領學說(occupation theory) 受體只有與藥物結合才能被激活并產(chǎn)生效應，而效應的強度與被占領的受體數(shù)目呈正比，當受體全部被占領時出現(xiàn)最大效應。(2)受體藥物反應動力學根據(jù)占領學說的觀點，受體只有與藥物結合才能被激活并產(chǎn)生效應，而效應的強度與被占領的受體數(shù)目成正比，全部受體被占領時出現(xiàn)最大效應。即藥物與受體結合產(chǎn)生效應不僅要有親和力，而且還要有內在活性，后者是決定藥物與受體結合時產(chǎn)生效應大小的性質，可用α表示，通常0≤α≤1。(1)激動藥(agonist) 既有親和力又有內在活性的藥物，能與受體結合并激動受體而產(chǎn)生效應。①完全激動藥(full agonist) 具有較強親和力和較強內在活性(α＝1)的藥物。②部分激動藥(partial agonist) 有較強親和力，但內在活性不強(αl)，與激動藥并用還可拮抗激動藥的部分效應的藥物。(2)拮抗藥(antagonist) 能與受體結合，具有較強親和力而無內在活性(α＝0)的藥物。① 競爭性拮抗藥(petitive antagonist) 能與激動藥競爭相同受體，其結合是可逆的。通過增加激動藥的劑量與拮抗藥競爭結合部位，可使量效曲線平行右移，但最大效能不變。②拮抗參數(shù)(pA2) 當激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度激動藥所產(chǎn)生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為pA2。表示競爭性拮抗藥的作用強度。③非競爭性拮抗藥(nonpetitive antagonist) 激動藥并用時，可使親和力與活性均降低，即不僅使激動藥的量效曲線右移，而且也降低其最大效能。4．受體類型(1)配體門控離子通道受體 包括配體門控離子通道(1igandgated ion channel)及電壓門控離子通道(voltagegate ion channel)。(2)G蛋白偶聯(lián)受體(Gproteincoupled receptors) 是一類由GTP結合調節(jié)蛋白(簡稱為G蛋白，Gprotein)組成的受體超家族，可將配體帶來的信號傳送至效應器蛋白，產(chǎn)生生物效應。(3)酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptor) 胰島素及一些生長因子的受體本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性，稱為酪氨酸蛋白激酶受體。(4)細胞內受體 甾體激素、甲狀腺激素、維生素D及維生素A受體是可溶性的DNA結合蛋白，其作用是調節(jié)某些特殊基因的轉錄。甾體激素受體存在于細胞漿內，與相應的甾體激結合形成復合物后，在細胞核中發(fā)揮作用。甲狀腺素受體存在于細胞核內，功能與甾體激素大致相同。細胞核激素受體(cell nuclear hormone receptors)本質上屬于轉錄因子(transcrip—tion factors)，激素則是這種轉錄因子的調控物。(5)其他酶類受體 鳥苷酸環(huán)化酶也是一類具有酶活性的受體，存在兩類鳥苷酸環(huán)化酶，一類為膜結合酶，另一類存在于胞漿中。心鈉肽(atrial natriuretic peptides)可興奮鳥苷酸環(huán)化酶，使GTP轉化為cGMP而產(chǎn)生生物效應。5．細胞內信號傳導(1)第一信使 指多肽類激素、神經(jīng)遞質及細胞因子等細胞外信使物質受體。(2)第二信使(secondmessenger) 為第一信使作用于靶細胞后在胞漿內產(chǎn)生的信息分子。①環(huán)磷腺苷(cAMP)②環(huán)磷鳥苷(cGMP)③肌醇磷脂(phosphatidylinosit01)④鈣離子(3)第三信使 指負責細胞核內外信息傳遞的物質，包括生長因子、轉化因子等；6．受體的調節(jié)(1)受體脫敏(receptor desensitization) 是指在長期使用一種激動藥后，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性下降的現(xiàn)象。(2)受體增敏(receptor hypersensitization) 是與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動藥水平降低或長期應用拮抗藥而造成。若受體的脫敏和增敏只涉及受體密度的變化，則分別稱之為下調(downregulation)和上調(upregulation)。(3)后遺效應(residual effect) 是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理(4)停藥反應(withdrawal reaction) 是指突然停藥后原有疾病加劇，又稱回躍反應(rebound reaction)三、題 例(一)選擇題[A型題]1. 藥物的半數(shù)致死量(LD50)是指A. 引起半數(shù)動物死亡的劑量 B．全部動物死亡劑量的一半 C．產(chǎn)生嚴重毒性反應的劑量 D. 抗寄生蟲藥殺死一半寄生蟲的劑量 E．抗生素殺死一半細菌的劑量2. 藥物的質反應的半數(shù)有效量(ED50)是指藥物 A. 與50％受體結合的劑量 B．引起最大效應50％的劑量 C．引起50％動物死亡的劑量 D. 50％動物可能無效的劑量 E．引起50％動物陽性反應的劑量3. 藥物產(chǎn)生副作用的藥理基礎是（ ） A．用藥時間過長 B．組織器官對藥物親和力過高 C. 機體敏感性太高 D．用藥劑量過大 E. 藥物作用的選擇性低4. 五種藥物的LD50和ED50值如下所示，哪種藥物最有臨床意義?A．LD50 50mg／kg，ED50 25mg／kg B．LD50 25mg／kg，ED50 5mg／kg C．LD50 25mg／kg，ED50 15mg／kg D．LD50 25mg／kg，ED50 10mg／kg E．LD50 25mg／kg，ED50 20mg／kg5. 藥物的內在活性指（ ）A． 藥物對受體親和力的大小 B．藥物穿透生物膜的能力 C. 受體激動時的反應強度 D．藥物的脂溶性高低 E．藥物的水溶性大小6. 常用的表示藥物安全性的參數(shù)是（ ） A．半數(shù)致死量 B．半數(shù)有效量 C. 治療指數(shù) D．最小有效量 E. 極量7. 幾種藥物相比較時，藥物的LD50大愈則其（ ）A．毒性愈大 B．毒性愈小 C. 安全性愈小 D．安全性愈大 E. 治療指數(shù)愈高8．下列關于受體的敘述，正確的是( )A. 受體都是細胞膜上的多糖 B. 受體是遺傳基因生成的，其分布密度是固定不變的 C．受體與配基或激動藥結合后都引起興奮性效應 D．受體是首先與藥物結合并引起反應的細胞成分 E．藥物都是通過激動或阻斷相應受體而發(fā)揮作甩的9．藥物與特異性受體結合后，可能激動受體，也可能阻斷受體，這取決于藥物的( ) (內在活性)10．拮抗參數(shù)(pA2)的定義是( ) 11．pD2值可以反映藥物與受體親和力的大小，PD2值大說明( ) ，用藥劑量小 ，用藥劑量小 ，用藥劑量大 ，用藥劑量大 12．下列關于藥物副作用的敘述錯誤的是（ ） ，停藥后可恢復 （ ）A. 最小有效量與最小中毒量之間的距離 B．ED95與LD5之間的距離C. ED50與LD5間的距離 D．ED5與LD95之間的距離距離E．最小有效量與最大有效量之間的距離14. 下列藥物與受體親和力最小的是( ) A．pD2＝1 B．pD2=3 =4 D．pDz=6 E．pD2=915. 下列拮抗作用最強的是( ) A．pA2＝0．8 B. PA2= C. PA2=1 D. PA2= E. PA2=16. 從一條已知的量效曲線上看不出哪一項內容( )A．最小有效濃度 B．最大有效濃度 C．最小中毒濃度 D．半數(shù)有效濃度 E．最大效能17. 非競爭性拮抗藥的特點不包括 A．與受體結合非常牢固 B．與受體結合是不可逆的 C. 與受體分離很慢 D．使量效曲線高度下降 E. 可通過增加激動藥的劑量達到原有的最大效應18．量效曲線可以為用藥提供何種參考? A. 藥物的安全范圍 B．藥物的療效大小 C. 藥物的體內過程 D．藥物的給藥方案 E. 藥物的毒性性質[B型題]A. 后遺效應 B．停藥反應 C．特異質反應 D. 副反應 E. 變態(tài)反應19．青霉素可產(chǎn)生20．長期應用可樂定后突然停藥可引起21．先天性血漿膽堿酯酶缺乏可導致22．長期應用腎上腺皮質激素后突然停藥可引起 A. 激動藥 B．拮抗藥 C. 部分激動藥 D. 競爭性拮抗藥 E. 非競爭性拮抗藥23. 與受體親和力強而無內在活性( B )24. 與受體親和力強，內在活性小( C )25. 與受體有較強的親和力和內在活性( A )26. 與激動藥競爭同一受體并使激動藥量效曲線右移，但最大效應不變( D )27. 與激動藥競爭同一受體并使激動藥最大效應變小( E ) A. 具有酪氨酸激酶活性的受體 B. 含離子通道的受體 C. G—蛋白偶聯(lián)的受體 D．細胞內受體 E．細胞因子受體28．甲狀腺素受體是29．g氨基丁酸受體是( B )30．胰島素受體是31．腎上腺素受體是( C )32．腎上腺皮質激素受體是( D ) A．藥物安全性的量度 B．ED95～LD5之間的距離 C. 用藥的分量 D. 劑量過大，開始出現(xiàn)中毒癥狀的劑量