【正文】 管舒張作用是由于其能直接舒張血管平滑肌及大劑量時阻斷 a 受體所致。由于血管舒張、血壓下降而反射性興奮心臟，加上本藥可阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜 a2 受體，促進(jìn) NA 釋放，致使心肌收縮力增強(qiáng)、心率加快及心排出量增加，有時可致心律失常。亦可翻轉(zhuǎn) AD 的升壓作用。 本藥也能阻斷 5－HT 受體。促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放組胺，還具有阻斷鉀通道及擬膽堿作用，興奮胃腸道平滑肌的作用可被阿托品所拮抗?！九R床應(yīng)用】 1．外周血管痙攣性疾病 2．靜脈滴注 NA 外漏 3．休克 4．急性心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭 5．嗜鉻細(xì)胞瘤 【不良反應(yīng)與注意事項】大劑量酚妥拉明可引起體位性低血壓，注射給藥可產(chǎn)生心動過速、心律失常和誘發(fā)或加劇心絞痛。冠心病、胃炎和胃十二指腸潰瘍病人慎用。妥拉唑林 妥拉唑林為短效 a 受體阻斷藥，作用、應(yīng)用、不良反應(yīng)與酚妥拉明相似，酚芐明 酚芐明是長效的 a 受體阻斷藥，具有起效慢、作用強(qiáng)和作用持久的特點。可阻斷30 / 112a1 和 a2 受體，擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，明顯地降低血壓，尚有較弱的抗 5－HT和抗組胺作用。臨床主要用于治療外周血管痙攣性疾病，亦可用于嗜鉻細(xì)胞瘤和休克的治療。主要不良反應(yīng)是體位性低血壓。常見心動過速、鼻塞、口干、惡心、嘔吐等。三、a 1 受體阻斷藥 a1 受體阻斷藥對動脈和靜脈上的 a1 受體有較高的選擇性阻斷作用，在擴(kuò)張血管、降低外周阻力、血壓降低的同時，加快心率的作用較弱。 臨床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪等，主要用于高血壓病和頑固性心功能不全的治療。四、a 2 受體阻斷藥 育亨賓為選擇性 a2 受體阻斷藥。育亨賓主要用作實驗研究中的工具藥，并可用于治療男性性功能障礙及糖尿病患者的神經(jīng)病變。第二節(jié) β 受體阻斷藥 ［藥理作用與機(jī)制］ 1．β 受體阻斷作用（1）心臟：阻斷心臟 β 受體，使心率減慢，心排出量和心收縮力降低，血壓稍有下降。（2）血管與血壓：短期應(yīng)用 β 受體阻斷藥，由于血管 β 2 受體的阻斷和代償性交感反射，各器官血管除腦血管外，肝、腎、骨骼肌以及冠狀血管的血流量都有不同程度的下降；但有報道認(rèn)為，長期應(yīng)用總外周阻力可恢復(fù)至原來水平。 β 受體阻斷藥對正常人血壓影響不明顯，而對高血壓患者具有降壓作用，本類藥物用于治療高血壓病，療效可靠，但其降壓機(jī)制復(fù)雜，可能涉及藥物對多系統(tǒng) β 受體阻斷的結(jié)果。（3）支氣管：β 受體阻斷藥使支氣管平滑肌收縮而增加呼吸道阻力。但這種作用較弱，對正常人影響較?。坏谥夤芟颊?，有時可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。 （4）代謝：對代謝的影響包括：①糖代謝：普萘洛爾不影響正常人的血糖水平，也不影響胰島素的降低血糖作用，但能延緩用胰島素后血糖水平的恢復(fù)，這可能由于其拮抗了低血糖促進(jìn)兒茶酚胺釋放所致的糖原分解。須注意用胰島素的糖尿病病人加用 β 受體阻斷藥時，其 β 受體阻斷作用往往會掩蓋低血糖癥狀如心悸等，從而延誤了低血糖的及時發(fā)現(xiàn)。②脂肪代謝：β 受體阻斷藥可減少游離脂肪酸自脂肪組織的釋放。31 / 112 （5）腎素：β 1 受體阻斷藥能減少交感神經(jīng)興奮所致腎素的釋放，其作用部位可能在腎小球球旁細(xì)胞的 β 受體上（在人為 β 1 受體） 。 2．膜穩(wěn)定作用 3．內(nèi)在擬交感活性 有些 β 受體阻斷藥在與 β 受體結(jié)合時，會產(chǎn)生一定程度的β 受體激動效應(yīng)，即 ISA。具有 ISA 的 β 受體阻斷藥的特點有：對心臟抑制作用和對支氣管平滑肌收縮作用較弱；增加藥物劑量或體內(nèi)兒茶酚胺處于低水平狀態(tài)時，可產(chǎn)生心率加快和心排出量增加等作用。 【體內(nèi)過程】1．吸收 脂溶性高的藥物如普萘洛爾、美托洛爾等口服易吸收，但首過消除明顯，生物利用度低；而水溶性高的藥物如阿替洛爾，口服吸收差，但首過消除較低，生物利用度較高。由于肝臟代謝功能的個體差異較大，故首過消除大的藥物其血漿濃度的個體差異也較大。 2．分布 3．消除 脂溶性高的 β 受體阻斷藥主要在肝臟代謝，脂溶性低的 β 受體阻斷藥如阿替洛爾和納多洛爾主要以原形從腎臟排泄。 【臨床應(yīng)用］ 1．心律失?！? 2．高血壓病 3．心絞痛、心肌梗死 4．慢性心功能不全 5．其他 噻嗎洛爾減少房水形成，降低眼內(nèi)壓，用于治療原發(fā)性開角型青光眼。另外，普萘洛爾治療甲狀腺功能亢進(jìn)、偏頭痛和酒精中毒等有一定療效。 【不良反應(yīng)與注意事項】常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、輕度腹瀉等消化道癥狀，偶見過敏性皮疹和血小板減少等，應(yīng)用不當(dāng)，可引起下列較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 1．誘發(fā)或加重支氣管哮喘 2．抑制心臟功能 3．外周血管收縮和痙攣 4．反跳現(xiàn)象 第十四章 鎮(zhèn)靜催眠藥32 / 112概述一、 定義與分類能夠引起鎮(zhèn)靜和近似生理睡眠的藥物，稱為鎮(zhèn)靜催眠藥。小劑量產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，較大劑量可產(chǎn)生催眠作用。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類苯二氮 類：如地西泮（安定） 、氟西泮（氟安定）巴比妥類：如苯巴比妥、戊巴比妥其他類：如水合氯醛、甲丙氨酯二、 共同藥理作用特點劑量不同，藥理作用不同鎮(zhèn)靜催眠藥從小劑量開始逐漸增大劑量，對中樞的抑制作用逐漸加深，依次可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉、甚至昏迷、死亡。苯二氮 類大劑量也不產(chǎn)生麻醉，且安全范圍較大。反復(fù)用藥易產(chǎn)生耐受性和依賴性目前常用鎮(zhèn)靜催眠藥為苯二氮 類，由于其有較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大，目前幾乎已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥。第一節(jié) 苯二氮 類一、分類長效類（t 1/2≥20h）：地西泮、氟西泮等中效類（t 1/2：620h）：奧沙西泮（去甲羥基安定） 、氯氮 （利眠寧）等短效類（t 1/26h）：三唑侖（甲基三唑氯安定）等二、體內(nèi)過程吸收：口服吸收良好，不同藥物之間吸收速率存在差異。分布：血漿蛋白結(jié)合率高，腦組織中濃度較高，可蓄積于脂肪組織和肌組織中。代謝：主要在肝藥酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，其半衰期更長。排泄：與葡糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎排出。也可通過胎盤屏障，并隨乳汁分泌三、 作用與用途1．抗焦慮作用小于鎮(zhèn)靜劑量即可，是治療焦慮癥的常用藥，可能是藥物選擇性作用于邊緣系統(tǒng)33 / 112的結(jié)果。持續(xù)性焦慮狀態(tài)，可選用長效類藥物；間斷性嚴(yán)重焦慮患者，可選用中、短效類藥物。2．鎮(zhèn)靜催眠作用（1） 縮短睡眠誘導(dǎo)時間，延長睡眠持續(xù)時間。（2） 對快相睡眠影響小，反跳較輕，對慢相睡眠延長，但無明顯不良后果。（3） 安全性高。對入睡困難者，選用起效快的短效類藥物較好；對維持睡眠困難及早醒者，選用長效類較好。此外，應(yīng)注意對因治療。鎮(zhèn)靜作用快，可致短暫性記憶喪失。 常用于用于手術(shù)麻醉前給藥，心臟電擊復(fù)律或內(nèi)窺鏡檢查前給藥等，多用地西泮靜脈注射。3．抗驚厥作用所有本類藥物都有抗驚厥作用，臨床用于治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱、藥物中毒引起的驚厥。地西泮是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。4．中樞性肌松作用對中樞神經(jīng)病變和局部病變引起的肌張力增高、肌肉痙攣可起到肌肉松弛作用。四、 作用機(jī)制苯二氮 類（BZ）作用機(jī)理為增強(qiáng) GABA 能神經(jīng)的傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)，還能增強(qiáng) GABA 與 GABAA 受體的結(jié)合。 GABA 受體BZ 受體CL —通道是一個大分子復(fù)合體。BZ 類與腦內(nèi) BZ 受體結(jié)合，促進(jìn)了 GABA 與 GABAA 受體的結(jié)合，使 CL—通道開放頻率增加，CL —內(nèi)流增多，細(xì)胞膜超級化，使 GABA 能神經(jīng)的抑制功能增強(qiáng)。 五、 不良反應(yīng)治療量：可出現(xiàn)頭暈嗜睡乏力等副作用過量：共濟(jì)失調(diào)、語言不清、昏迷、呼吸抑制等長期用或濫用：耐受性、依賴性與其他中樞抑制藥合用增強(qiáng)毒性。六、 特異解毒藥氟馬西尼為中樞性苯二氮 類受體拮抗劑，苯二氮 類急性中毒時 iv 搶救用藥，也可用于34 / 112逆轉(zhuǎn)苯二氮 類的中樞鎮(zhèn)靜作用（如麻醉后的蘇醒） 。第二節(jié) 巴比妥類一、分類長效類：如苯巴比妥等，中效類：如異戊巴比妥等，短效類：如司可巴比妥等，超短效類：如硫噴妥等。二、體內(nèi)過程特點脂溶性高低與藥物起效快慢、作用維持時間長短的關(guān)系苯巴比妥類多是肝藥酶誘導(dǎo)劑三、作用與用途巴比妥類對中樞起抑制作用。隨劑量由小到大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用，過量中毒可致死。機(jī)制：主要是增強(qiáng) GABA 介導(dǎo)的 CL—內(nèi)流（通過延長 CL—通道開放時間而增加CL—內(nèi)流，引起超級化） ；較高濃度時，抑制 Ca2+依賴性動作電位, 抑制 Ca2+依賴性遞質(zhì)釋放，且可呈現(xiàn)擬 GABA 作用。較少用于鎮(zhèn)靜催眠因其安全性小于苯二氮 類，較易發(fā)生依賴性。苯巴比妥、戊巴比妥可用于控制癲癇持續(xù)狀態(tài)硫噴妥可用于小手術(shù)等的靜脈麻醉四、不良反應(yīng)催眠劑量：后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)中度量：輕度抑制呼吸中樞久用可產(chǎn)生習(xí)慣性、依賴性 突然停藥易發(fā)生“反跳”現(xiàn)象，成癮后停藥，戒斷癥狀明顯。較苯二氮 類易引起依賴性等。過量：急性中毒第三節(jié) 其他鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用。不縮短快動眼睡眠時間，反跳輕；局部刺激性大，安全范圍小。久服也可引起耐受性、依賴性和成癮性。35 / 112甲丙氨酯、格魯米特和甲喹酮也都有鎮(zhèn)靜催眠作用，久服都可成癮。第十五章 抗癲癇藥和抗驚厥藥一、癲癇的定義及分類癲癇是一類慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦功能失調(diào)，其特征為腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍擴(kuò)散。由于異常放電神經(jīng)元所在部位（病灶）和擴(kuò)散范圍不同，臨床表現(xiàn)為不同的運動、感覺、意識、行為和植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀，由此可將常見癲癇分為以下幾類：全身性發(fā)作 主要包括小發(fā)作（失神發(fā)作，以短暫意識喪失為特點） 、大發(fā)作（強(qiáng)直—陣攣發(fā)作：以全身骨骼肌強(qiáng)直—陣攣性抽搐為特點） ，還有肌陣攣性發(fā)作等。部分性發(fā)作 主要包括單純部分性發(fā)作（局限性發(fā)作） 、復(fù)雜部分性發(fā)作（精神運動性發(fā)作）等。癲癇發(fā)作無間歇期稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。二、抗癲癇藥的作用方式及作用機(jī)制作用方式：直接抑制病灶神經(jīng)元過度放電；作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，以遏制異常放電的擴(kuò)散。作用機(jī)制：加強(qiáng)腦內(nèi) GABA 介導(dǎo)的抑制作用；干擾 Na+、Ca 2+、K +等陽離子通道。三、常用抗癲癇藥（一） 苯妥英鈉[作用機(jī)制]膜穩(wěn)定作用：治療濃度抑制 Na+、Ca 2+內(nèi)流；較大濃度抑制 K+外流使用依賴性：對高頻異常放電的神經(jīng)元的 Na+、Ca 2+通道阻滯作用明顯，而對正常的低頻放電并無明顯影響。高濃度間接增強(qiáng)腦內(nèi) GABA 介導(dǎo)的抑制作用。[作用與用途]抗癲癇 大發(fā)作：療效最好，可作為首選藥；部分性發(fā)作：次之，可作為首選藥；小發(fā)作：禁用。治療中樞疼痛綜合征：使疼痛減輕、發(fā)作次數(shù)減少甚至消失。36 / 112抗心律失常 見第二十二章[不良反應(yīng)]局部刺激反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、局部給藥時反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 血藥濃度≥20181。g/ml 時可引起毒性反應(yīng)，包括眩暈、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、復(fù)視等。50181。g/ml 以上出現(xiàn)嚴(yán)重昏睡甚至昏迷。過敏反應(yīng) 如皮疹，還可見粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血。偶見肝損害。慢性毒性反應(yīng) （1）齒齦增生；（2）巨幼紅細(xì)胞性貧血；（3）低血鈣癥其他（二） 巴比妥類苯巴比妥[機(jī)理] 增強(qiáng) GABA 介導(dǎo)的抑制作用或擬 GABA 作用膜穩(wěn)定作用[應(yīng)用]可用于除失神發(fā)作以外的各型癲癇 iv 可控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。撲米酮體內(nèi)代謝生成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，原型及代謝物三者都有抗癲癇作用。對大發(fā)作和部分性發(fā)作優(yōu)于苯巴比妥，對小發(fā)作無效。（三） 乙琥胺 治療小發(fā)作的首選藥，對其他癲癇無效。副作用較少。（四）苯二氮 類地西泮 治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥氟硝西泮 各型癲癇均有效，尤以對小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作和不典型小發(fā)作為佳硝西泮 主要用于肌陣攣性發(fā)作、不典型小發(fā)作和嬰兒癲癇（五）丙戊酸鈉廣譜抗癲癇藥（對小發(fā)作療效優(yōu)于氟硝西泮、乙琥胺，但有肝毒性，不作首選） 。機(jī)制：抑制電壓敏感性 Na+通道；增強(qiáng) GABA 介導(dǎo)的抑制作用。（六）卡馬西平又名酰胺咪嗪[作用機(jī)制] 似苯妥英鈉。[作用與用途]37 / 112除小發(fā)作外，其他發(fā)作均有較好療效；大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥之一；對三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛療效優(yōu)于苯妥英鈉；可用于抗躁狂癥。[不良反應(yīng)]用藥早期的不良反應(yīng)多不嚴(yán)重，一周左右逐漸消退；少見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)：骨髓抑制、肝損害、心血管虛脫。（七）加巴噴丁、拉莫三嗪、托吡酯主要用于部分性發(fā)作（尤其是難治性癲癇）的輔助治療藥物。四、抗癲癇藥用藥原則對癥選藥：針對單純類型癲癇常選用一種有效藥物即可。劑量漸增：由于個體差異大，用藥量需從小劑量開始，以控制癥狀制止發(fā)作又不產(chǎn)生嚴(yán)重副作用為度，然后維持治療。先加后撤：在治療過程中，不宜隨意更換藥物，必須換用它藥時，應(yīng)在原藥的基礎(chǔ)上加用新藥，待發(fā)揮療效后，漸撤原藥。久用慢停：癲癇需長期用藥，待癥狀完全控制后至少維持 2~3 年，并在最后一年內(nèi)逐漸減量停藥，否則會導(dǎo)致復(fù)發(fā)。第二節(jié) 抗驚厥藥常用抗驚厥藥有巴比妥類、地西泮和水合氯醛等。硫酸鎂注射給藥有抑制中樞、松弛骨骼肌和降壓作用，可用于各種原因所致的（尤其對