【文章內(nèi)容簡介】 三、設(shè) 備【檢查核心】設(shè)備的設(shè)計和安裝應(yīng)有利于避免交叉污染、避免差錯并便于清潔及日常維護(hù)?！緳z查條款及方法】3101 設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝是否符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止差錯和減少污染。1. 檢查是否有竣工圖，包括工藝設(shè)備和公用系統(tǒng)。2. 生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)設(shè)計合理并有足夠的大小，安裝位置應(yīng)方便使用、清潔、消毒和日常保養(yǎng)。3. 現(xiàn)場檢查并查閱設(shè)備驗(yàn)證文件，注意以下幾點(diǎn)： 所選設(shè)備的材質(zhì)。設(shè)備內(nèi)表面不應(yīng)脫屑、生銹、發(fā)霉、長蟲，不得吸附和污染藥品。 清洗、消毒/滅菌的方法和一般周期，不能移動的設(shè)備應(yīng)有在線清洗的設(shè)施。 安裝應(yīng)便于設(shè)備生產(chǎn)操作、清洗、消毒/滅菌、維護(hù)、保養(yǎng)，需清洗和滅菌的零部件應(yīng)易于拆裝。 工藝設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行。3102 滅菌柜的能力是否與生產(chǎn)相適應(yīng)，是否具有自動監(jiān)測及記錄裝置。1. 根據(jù)滅菌柜的容量計算理論批次量和實(shí)際的生產(chǎn)批量，檢查能否在規(guī)定的時間內(nèi)完成滅菌。2. 一天生產(chǎn)多個批號或一批需多次滅菌時，每批產(chǎn)品零頭包裝如何滅菌，如何處理。3. 滅菌柜是否有自動監(jiān)測和記錄裝置。4. 自動監(jiān)測記錄是否納入批生產(chǎn)記錄。3103 生物制品生產(chǎn)使用的管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾器是否便于清潔滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）是否用蒸汽滅菌。 參見《生物制品GMP檢查指南》。3201 與藥品直接接觸的設(shè)備表面是否光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。1. 檢查設(shè)備說明書中材質(zhì)說明，是否適用于所生產(chǎn)的藥品。2. 設(shè)備內(nèi)表面情況，是否便于清潔。3. 檢查方法同3101條。3202 潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)備保溫層表面是否平整、光潔、無顆粒性物質(zhì)脫落。3203 與中藥材、中藥飲片直接接觸的工具、容器表面是否整潔、易清洗消毒、不易產(chǎn)生脫落物。 參見《中藥制劑GMP檢查指南》。3204 與藥液直接接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等是否采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝是否盡量減少連（焊）接處。1. 相應(yīng)的安裝確認(rèn)文件。2. 材質(zhì)證明文件。3. 檢查方法同3103201條。3205 過濾器材是否吸附藥液組分和釋放異物，是否采用已禁止使用的石棉過濾器材。1. 禁止使用含有石棉的過濾器材。2. 查濾材材質(zhì)的證明材料，過濾裝置是否吸附要去組分、釋放異物。3. 查相應(yīng)的管理文件和過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證資料。3206 設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等是否對藥品或容器造成污染。1. 相應(yīng)的管理文件。2. 設(shè)備的機(jī)械傳動、運(yùn)轉(zhuǎn)所需潤滑劑、冷卻劑等，不得直接與產(chǎn)品接觸。3207 生產(chǎn)用模具的采購、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報廢等是否制定了相應(yīng)的管理制度，并設(shè)專人專柜保管。1. 相應(yīng)的管理文件。2. 是否專人專柜保管。3208 生產(chǎn)過程中是否避免使用易碎、易脫屑、易長霉的器具，使用篩網(wǎng)時是否有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。1. 相應(yīng)的管理文件。2. 必要時可使用金屬探測器。3. 現(xiàn)場檢查。3301 與設(shè)備連接的主要固定管道是否標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。1. 相應(yīng)的管理文件。2. 現(xiàn)場檢查，標(biāo)志方法應(yīng)醒目、準(zhǔn)確。3401 純化水的制備、儲存和分配是否有防止微生物的孳生和污染的措施。1. 檢查純化水系統(tǒng)運(yùn)行監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），看是否有工藝流程示意圖，標(biāo)明純化水制備、儲存和使用回路。規(guī)程應(yīng)闡明系統(tǒng)運(yùn)行控制參數(shù)范圍、清潔消毒方法、取樣點(diǎn)位置、編號及當(dāng)系統(tǒng)運(yùn)行超過設(shè)定范圍時，采取什么糾偏措施等內(nèi)容。2. 注意檢查系統(tǒng)清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結(jié)果。3. 純化水的儲存及使用點(diǎn)之間應(yīng)采用循環(huán)方式，并采用巴氏消毒器或采用其他適當(dāng)清潔、消毒方法。4. 儲罐的通氣口應(yīng)安裝疏水性過濾器，貯罐水位顯示方式應(yīng)能防止污染。5. 按制水工藝流程示意圖進(jìn)行現(xiàn)場檢查。6. 檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報告。*3402 注射用水的制備、儲存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲存是否采用80℃以上保溫、65℃以上循環(huán)或4℃以下存放。1. 儲存是否采用80℃以上保溫、65℃以上循環(huán)或4℃以下存放；儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。2. 當(dāng)個別使用點(diǎn)不得不使用軟管時，軟管不得積水，不得直接放在地面，并有防止污染的措施，如軟管不宜過長，不接觸地面，不用時應(yīng)掛起來，使用時應(yīng)適當(dāng)放水沖洗等。3. 檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報告。*3403 儲罐和輸送管道所用材料是否無毒、耐腐蝕，管道的設(shè)計和安裝是否避免死角、盲管，對儲罐的管道是否制訂書面規(guī)程，規(guī)定清洗、滅菌周期。1. 儲罐和輸送管道所用材質(zhì)，應(yīng)無毒，耐腐蝕，內(nèi)壁光滑，不得對工藝用水造成污染。查安裝確認(rèn)（IQ）資料中的材質(zhì)證明材料。2. 貯罐應(yīng)有人工清洗口。3. 使用回路不應(yīng)出現(xiàn)死角、盲管等難于清潔的部位。注射用水總出水口不宜設(shè)除菌過濾器，如因產(chǎn)品工藝確實(shí)需要設(shè)置時，應(yīng)靠近使用點(diǎn)并定期更換，更換頻率根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定。4. 檢查注射用水儲罐出、回水的溫度計、壓力表、電導(dǎo)控制儀表等是否在規(guī)定的有效期內(nèi)。5. 注射用水系統(tǒng)宜設(shè)在線清洗、滅菌系統(tǒng)。6. 檢查系統(tǒng)取樣點(diǎn)的標(biāo)識與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）中工藝流程圖是否一致，查清洗、滅菌記錄，查水質(zhì)檢查年度匯總報告。7. 查系統(tǒng)工作日志，看出現(xiàn)偏差時采取什么糾偏措施。*3404 生物制品生產(chǎn)用注射用水是否在制備后6小時內(nèi)使用；制備后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用。參見《生物制品GMP檢查指南》3405 水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)是否能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。查制水系統(tǒng)的驗(yàn)證報告。3501 生產(chǎn)和檢驗(yàn)用儀器、儀表、量具、衡器等使用范圍、精密度是否符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，是否定期校驗(yàn)，是否有校驗(yàn)合格標(biāo)簽。1. 查相關(guān)的計量技術(shù)資料和管理文件。用于保證中間體或原料藥質(zhì)量的控制、稱量、測量、監(jiān)測和測試設(shè)備，應(yīng)按照書面程序和規(guī)定的周期校驗(yàn)。2. 建立計量檢測的臺帳、登記、檔案，關(guān)鍵設(shè)備校驗(yàn)的有效狀態(tài)應(yīng)有據(jù)可查。3. 計量器具應(yīng)有醒目的合格標(biāo)識，檢查是否在規(guī)定的有效期內(nèi)，并核對國家技術(shù)監(jiān)督部門定期檢驗(yàn)的合格證書。4. 檢查是否按國家規(guī)定，定期進(jìn)行校準(zhǔn)、校驗(yàn)。企業(yè)持證人員如自行校驗(yàn)，應(yīng)使用可追溯的已計量合格的標(biāo)準(zhǔn)量具，并應(yīng)保存完好的校驗(yàn)記錄。5. 不得使用不符合校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的儀器。當(dāng)存在校驗(yàn)偏差，關(guān)鍵儀器因疏忽被使用時，要查上次校驗(yàn)合格后至發(fā)現(xiàn)偏差期間，偏差對藥品質(zhì)量的影響。3601 生產(chǎn)設(shè)備是否有明顯的狀態(tài)標(biāo)志。1. 現(xiàn)場檢查，標(biāo)明主要設(shè)備中的內(nèi)容物或清潔狀態(tài)。2. 車間長期閑置不用或因損壞不能使用的設(shè)備，應(yīng)有附相應(yīng)文字說明的醒目標(biāo)示牌。3602 生產(chǎn)設(shè)備是否定期維修、保養(yǎng)。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量。1. 設(shè)備編號。2. 設(shè)備檔案。3. 查相應(yīng)的管理、操作文件及記錄。4. 是否設(shè)專人負(fù)責(zé)，規(guī)定維護(hù)、保養(yǎng)、檢修的周期。3603 干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口是否有過濾裝置，出風(fēng)口是否有防止空氣倒流的裝置。1. 現(xiàn)場檢查干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口的過濾裝置。2. 出風(fēng)口是否有防止空氣倒灌的裝置。3. 過濾凈化后的干燥用空氣所含微粒和微生物數(shù)應(yīng)符合規(guī)定的空氣潔凈度要求。3701 生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備是否有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。1. 查設(shè)備管理文件，看是否建立了設(shè)備臺帳、檔案并對設(shè)備進(jìn)行編號管理等。2. 查使用、維修、保養(yǎng)記錄。3. 查設(shè)備管理檔案（檢查方法同3501條）。四、物 料【檢查核心】物料管理系統(tǒng)應(yīng)具有可追溯性，從原料批號可查到成品客戶，從客戶投訴可查到其原因與生產(chǎn)過程的偏差是否相關(guān)；物料有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)識（如代號、名稱、批號等），并有有效期或貯存期的規(guī)定，不使用無標(biāo)準(zhǔn)物料；遵循“先進(jìn)先出”原則，接近有效期的物料需及時復(fù)檢，不使用超過有效期的物料?！緳z查條款及方法】3801 物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度。1. 供貨商審計：應(yīng)根據(jù)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從經(jīng)質(zhì)量管理部門核準(zhǔn)的一個或多個供貨商處采購物料。2. 由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)、物料部門參與，進(jìn)行供貨商審計工作，審計的重點(diǎn)是關(guān)鍵物料的供貨商。設(shè)計內(nèi)容如下： 供貨商合法的資格審核，包括《藥品生產(chǎn)許可證》或《藥品經(jīng)營許可證》，《許可證》的有效期、生產(chǎn)范圍、經(jīng)營范圍、經(jīng)營方式。生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)批件、批準(zhǔn)文號、注冊生產(chǎn)地址、檢驗(yàn)報告單、《營業(yè)執(zhí)照》等。 供貨商廠房、設(shè)施、設(shè)備的條件，質(zhì)量保證體系，產(chǎn)品質(zhì)量等。 供貨能力，企業(yè)信譽(yù)等。3. 通過審計，建立供貨商檔案，由質(zhì)量管理部門設(shè)專人管理。4. 鼓勵將供貨商作為物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一個附加項(xiàng)目來處理，關(guān)鍵物料不得從未經(jīng)審計的供貨商處進(jìn)貨，供貨商改變時，需經(jīng)質(zhì)量管理部門認(rèn)可。5. 有采購、儲存、發(fā)放、使用的相關(guān)管理規(guī)程。6. 物料采購合同應(yīng)有名稱、規(guī)格/標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)量、包裝要求等內(nèi)容。7. 到貨驗(yàn)收時，應(yīng)按采購部門提供的收貨資料、供貨商的送貨單、化驗(yàn)報告等，對照實(shí)物，檢查核對批號、到貨數(shù)量和包裝有否損壞等情況。8. 物料部門應(yīng)建立庫卡，物料臺帳等，物料存放位置應(yīng)與庫卡上標(biāo)明的一致。9. 難以精確按批號分開的大批量、大宗原料、溶媒等物料驗(yàn)收時可根據(jù)其對質(zhì)量影響的大小，實(shí)行混批編號法；其收、發(fā)、存、用應(yīng)制定相應(yīng)的管理制度。10. 上述購進(jìn)的物料與已入庫物料（如溶劑或儲槽中的物料）混合前，應(yīng)按規(guī)定驗(yàn)收、檢驗(yàn)，合格后方可放行。11. 檢查企業(yè)為確保無來自槽車所致的交叉污染，是否采用專用槽車，對每車物料抽樣檢驗(yàn)等方法。12. 質(zhì)量管理部門放行后，物料方可發(fā)放使用。13. 物料的使用采用“Firstin Firstout”，即“先進(jìn)先出”的方法。3802 原料、輔料是否按品種、規(guī)格、批號分開存放。1. 制藥企業(yè)物料的標(biāo)識通常包括三個要素：品名、代號（相當(dāng)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/規(guī)格）和批號，實(shí)行計算機(jī)管理的還需要設(shè)條形碼?？砂垂┴浬痰呐栐O(shè)企業(yè)內(nèi)部使用的編號，一些質(zhì)量要求較低的包裝材料或大宗物料可按來料日期編批，而不按供貨商的批來設(shè)置編號，但應(yīng)體現(xiàn)批的概念，即在質(zhì)量上有理由將編號視作批號。檢查企業(yè)物料管理系統(tǒng)及抽樣制度，看物料的標(biāo)識是否符合GMP的基本要求。2. 檢查制藥企業(yè)是否設(shè)有代碼系統(tǒng)，以便于區(qū)別物料名稱相同、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格不同的物料，有利于實(shí)現(xiàn)GMP消除混淆和差錯的基本目標(biāo)。3. 現(xiàn)場抽查，購進(jìn)物料是否按規(guī)定給定批號/編號，并按批號/編號及物料貯存要求貯存；帳、貨、卡是否相符。4. 實(shí)施計算機(jī)物料管理系統(tǒng)的企業(yè)，檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報告。*3901 物料是否符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。1. 原、輔料是否符合國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2. 包裝材料（包括內(nèi)、外包裝材料）是否符合標(biāo)準(zhǔn)。3. 企業(yè)可通過驗(yàn)證建立物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，無任何標(biāo)準(zhǔn)的物料不得用于藥品生產(chǎn)。3902 原料、輔料是否按批取樣檢驗(yàn)。1. 查相應(yīng)的管理文件。2. 購進(jìn)物料時，是否附供貨商的質(zhì)量檢驗(yàn)報告書。3. 抽查某批物料的進(jìn)貨量、樣本數(shù)、取樣時間、取樣量、取樣容器，看是否按批、按書面規(guī)定取樣；檢查取樣后，被取樣物料包裝的密封、標(biāo)記情況，樣品的登記、貯存和分發(fā)（化驗(yàn)室）情況。4. 留樣觀察樣品的登記和貯存。5. 現(xiàn)場考察取樣過程，看是否在規(guī)定的地點(diǎn)、用規(guī)定的方法取樣，避免取樣的物料受到污染或污染其他物料。*3903 進(jìn)口原料藥、中藥材、中藥飲片是否有口岸檢驗(yàn)所的藥品檢驗(yàn)報告。 1. 進(jìn)口原料藥：《進(jìn)口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》、《進(jìn)口藥品檢驗(yàn)報告書》或《進(jìn)口藥品通關(guān)單》和首次進(jìn)口的《進(jìn)口藥品檢驗(yàn)報告單》。 2. 進(jìn)口藥材：《進(jìn)口藥材批件》。 3. 《注冊證》、《批件》的有效期、生產(chǎn)國，進(jìn)口包裝的標(biāo)簽上，應(yīng)注明藥品的名稱、注冊證號，并有中文標(biāo)識。4. 復(fù)印件應(yīng)有供貨單位質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)的原印章。5. 國務(wù)院所規(guī)定范圍內(nèi)，需批批進(jìn)口檢驗(yàn)的，應(yīng)按規(guī)定索要批《進(jìn)口藥品檢驗(yàn)報告單》。6. 相關(guān)的管理文件。4001 中藥材是否按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)購入，產(chǎn)地是否保持相對穩(wěn)定，購入的中藥材、中藥飲片是否有詳細(xì)記錄。參見《中藥制劑GMP檢查指南》。4002 中藥材、中藥飲片每件包裝上是否附有明顯標(biāo)記，表明品名、規(guī)格、數(shù)量、產(chǎn)地、來源、采收（加工）日期。參見《中藥制劑GMP檢查指南》。4101 物料是否從符合規(guī)定的單位購進(jìn)，是否按規(guī)定入庫。1. 根據(jù)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的供貨商清單，抽查進(jìn)貨貨源。2. 查物料管理規(guī)程，看物料入庫時，是否進(jìn)行了檢驗(yàn)、驗(yàn)收、核對（檢查方法同3801條）。4201 待驗(yàn)、合格、不合格物料是否嚴(yán)格管理。1. 檢查相應(yīng)的管理文件。2. 分區(qū)管理的設(shè)施、條件和標(biāo)識。3. 色標(biāo)管理（除綠色表示放行、黃色表示待檢、紅色表示不合格外，另有相應(yīng)文字說明）的實(shí)施是否切實(shí)可靠。4. 退貨是否有有效隔離并有相應(yīng)處理及記錄。5. 不合格品的有效隔離的設(shè)施、標(biāo)識、處理記錄。*4202 不合格的物料是否專區(qū)存放，是否有易于識別的明顯標(biāo)志，并按有關(guān)規(guī)定及時處理。1. 不合格物料的專區(qū)存放，基本原則是有效隔離。2. 有明顯的狀態(tài)標(biāo)識（色標(biāo)管理）。3. 及時處理并有相應(yīng)記錄。4301 有特殊要求的物料、中間產(chǎn)品和成品是否按規(guī)定條件儲存。1. 特殊貯存條件（按國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定）。2. 是否按規(guī)定的貯存條件存放，是否超過規(guī)定的存放時限。3. 特殊貯存條件的溫、濕度監(jiān)控記錄。4. 查相關(guān)的管理文件和記錄，看不符