從藥品技術(shù)指導(dǎo)原則的變遷看調(diào)脂藥臨床研究評(píng)價(jià)策略的進(jìn)展doc(編輯修改稿)
2025-08-11 04:55 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 該文件。 我國(guó)衛(wèi)生部藥政局1993年主編出版了 《新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則匯編》，其中“心血管系統(tǒng)藥物研究指導(dǎo)原則各論”提到了對(duì)調(diào)脂藥物的新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、療效評(píng)價(jià)的要求。該指導(dǎo)原則對(duì)調(diào)脂藥近期療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)仍然符合當(dāng)前的評(píng)價(jià)觀點(diǎn)，一直以來(lái)被臨床試驗(yàn)的研究者作為重要的參考：例如，Ⅱ期臨床試驗(yàn)首先要求評(píng)價(jià)近期調(diào)脂療效，一般通過(guò)8～12周的療程，可對(duì)藥物的短期調(diào)脂療效作出初步評(píng)價(jià)，并以達(dá)到一定程度的調(diào)脂百分率作為療效的判定標(biāo)準(zhǔn)。又如，調(diào)脂治療后對(duì)血脂指標(biāo)療效的判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)顯效：達(dá)以下任一項(xiàng)者：TC下降≥20%；TG下降≥40%；HDLC上升≥10 mg/dl；TCHDLC/HDLC下降≥20%。(2)有效：TC下降10%～〈20%；TG下降20%～40%；HDLC升高4～〈10mg/dl；TCHDLC/HDLC下降10%～〈20%。(3)無(wú)效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。(4)惡化：達(dá)以下任一項(xiàng)者：TC上升≥10%；TG上升≥10%；HDLC下降≥4 mg/dl；TCHDLC/HDLC增高≥10%。 但是，該文件的局限性表現(xiàn)在以下的方面。1. 按照新的《藥品注冊(cè)管理辦法》，新藥臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期。II期臨床試驗(yàn)為治療作用初步評(píng)價(jià)階段，III期臨床試驗(yàn)為治療作用確證階段。由于歷史的原因，該文件提到的臨床試驗(yàn)分期概念與當(dāng)前法規(guī)規(guī)定的分期法不一致，其中提到的“II期第一階段”相當(dāng)于現(xiàn)在的II期臨床試驗(yàn)，“II期第二階段”相當(dāng)于現(xiàn)在的III期臨床試驗(yàn)。 2. 要求II期臨床試驗(yàn)第二階段為隨機(jī)、盲法（單盲或者雙盲）、對(duì)照設(shè)計(jì)。但是對(duì)于選擇對(duì)照（安慰劑還是活性藥）沒(méi)有進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明。此外，對(duì)調(diào)脂藥與常見(jiàn)合并使用藥物的相互作用研究、臨床試驗(yàn)中的膳食控制、調(diào)脂藥聯(lián)合用藥的評(píng)價(jià)方面均沒(méi)有提出相應(yīng)的建議。 3. 調(diào)脂治療目的僅限于降低血脂指標(biāo)。由于當(dāng)時(shí)調(diào)脂藥物預(yù)防心血管疾病證據(jù)的有限性，對(duì)調(diào)脂藥遠(yuǎn)期療效、臨床終點(diǎn)的評(píng)價(jià)、對(duì)心血管事件的預(yù)防等均沒(méi)有進(jìn)行討論和提出建議。 EMA于2005年發(fā)布了《治療脂代謝紊亂藥物臨床研究指導(dǎo)原則要點(diǎn)》，該要點(diǎn)遵循新藥評(píng)價(jià)的通用原則，同時(shí)結(jié)合了調(diào)脂藥物的固有特點(diǎn)，反映了調(diào)脂藥臨床研究的新要求。以下是對(duì)該指導(dǎo)原則的基本要點(diǎn)解讀。（1）調(diào)脂治療目的： 基于迄今的研究結(jié)果和當(dāng)前對(duì)調(diào)脂藥物的認(rèn)識(shí)，調(diào)脂治療主要目的在于預(yù)防與血脂水平相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率；但是在甘油三酯水平非常高的罕見(jiàn)情況下，首要目的是預(yù)防急性胰腺炎。臨床試驗(yàn)證明，降低LDL的治療可降低發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。已經(jīng)有部分調(diào)脂藥，例如辛伐他汀和阿托伐他汀已經(jīng)獲得SFDA的批準(zhǔn)將冠心病的二級(jí)預(yù)防寫(xiě)入說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)癥。可以看出，近15年來(lái)的大規(guī)模臨床研究獲得的證據(jù)，已經(jīng)使調(diào)脂治療目的發(fā)生了根本性的轉(zhuǎn)變：從僅僅以血脂參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)到以臨床終點(diǎn)為金標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)變，因此，臨床治療需求的轉(zhuǎn)變也推動(dòng)了新藥臨床評(píng)價(jià)策略的進(jìn)一步發(fā)展。（2）研究人群： 評(píng)估新調(diào)脂藥有效性和安全性的研究人群取決于藥物預(yù)期治療的脂代謝紊亂類(lèi)型。脂代謝紊亂中最常見(jiàn)的是高膽固醇血癥。高膽固醇血癥可獨(dú)立存在，也可同時(shí)伴隨其他的脂代謝紊亂，特別是高甘油三酯血癥（“混合型高脂血癥”）和低HDL膽固醇等。脂代謝紊亂也包含單純的高甘油三酯血癥和/或低HDL膽固醇。 “血膽固醇正常”和“高膽固醇血癥”之間的分界線是人為確定的。國(guó)外流行病學(xué)資料顯示，血清膽固醇特別是LDL膽固醇水平從非常低到“正?！奔案咚降妮^大范圍內(nèi)都與冠心病的風(fēng)險(xiǎn)連續(xù)相關(guān)，高膽固醇血癥(高低密度脂蛋白血癥)是冠心病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。因此，調(diào)脂治療強(qiáng)調(diào)首先治療高膽固醇血癥。評(píng)估新調(diào)脂藥物的臨床研究主要在患有原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥且膽固醇水平中度到重度升高的患者中進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)注意性別、人種和年齡的影響。應(yīng)該包含一定數(shù)量的大于65歲的受試者。若藥物要求用于兒童和18歲以下的青少年時(shí)需要進(jìn)行單獨(dú)研究，否則不推薦用于該年齡組。 當(dāng)前公認(rèn)，高膽固醇血癥的治療應(yīng)將降低LDLC作為首要目標(biāo)（非HDLC達(dá)標(biāo)為次要目標(biāo)），因此研究人群的篩選通常首先考慮LDLC的水平。調(diào)脂治療的具體決策不僅基于血膽固醇水平，還基于患者的心血管綜合風(fēng)險(xiǎn)，不同危險(xiǎn)的人群，調(diào)脂治療的起始LDLC標(biāo)準(zhǔn)和目標(biāo)值有很大的差異。決定心血管綜合風(fēng)險(xiǎn)和LDLC治療目標(biāo)的因素包括：冠心病和其他臨床形式的動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、其他心血管危險(xiǎn)因素（高血壓、吸煙、肥胖、早發(fā)冠心病家族史、低HDLC血癥、年齡男≥45歲，女≥55歲）。例如以中國(guó)的臨床實(shí)踐為例，中國(guó)成人血脂異常防治指南的LDLC分層切點(diǎn)定義血清LDLC≥160mg/dl為升高，根據(jù)心血管綜合風(fēng)險(xiǎn)細(xì)化不同危險(xiǎn)人群調(diào)脂治療的起始LDLC值及目標(biāo)值：心血管綜合風(fēng)險(xiǎn)低危（10年危險(xiǎn)性＜5%）患者調(diào)脂治療的起始LDLC≥190mg/dl，目標(biāo)值160mg/dl；中危（10年
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