從藥品技術指導原則的變遷看調脂藥臨床研究評價策略的進展doc(編輯修改稿)
2025-08-11 04:55 本頁面
【文章內容簡介】 該文件。 我國衛(wèi)生部藥政局1993年主編出版了 《新藥（西藥）臨床研究指導原則匯編》，其中“心血管系統(tǒng)藥物研究指導原則各論”提到了對調脂藥物的新藥臨床試驗設計、療效評價的要求。該指導原則對調脂藥近期療效的評價標準仍然符合當前的評價觀點，一直以來被臨床試驗的研究者作為重要的參考：例如，Ⅱ期臨床試驗首先要求評價近期調脂療效，一般通過8～12周的療程，可對藥物的短期調脂療效作出初步評價，并以達到一定程度的調脂百分率作為療效的判定標準。又如，調脂治療后對血脂指標療效的判定標準：(1)顯效：達以下任一項者：TC下降≥20%；TG下降≥40%；HDLC上升≥10 mg/dl；TCHDLC/HDLC下降≥20%。(2)有效：TC下降10%～〈20%；TG下降20%～40%；HDLC升高4～〈10mg/dl；TCHDLC/HDLC下降10%～〈20%。(3)無效：未達到有效標準者。(4)惡化：達以下任一項者：TC上升≥10%；TG上升≥10%；HDLC下降≥4 mg/dl；TCHDLC/HDLC增高≥10%。 但是，該文件的局限性表現(xiàn)在以下的方面。1. 按照新的《藥品注冊管理辦法》，新藥臨床試驗分為I、II、III、IV期。II期臨床試驗為治療作用初步評價階段，III期臨床試驗為治療作用確證階段。由于歷史的原因，該文件提到的臨床試驗分期概念與當前法規(guī)規(guī)定的分期法不一致，其中提到的“II期第一階段”相當于現(xiàn)在的II期臨床試驗，“II期第二階段”相當于現(xiàn)在的III期臨床試驗。 2. 要求II期臨床試驗第二階段為隨機、盲法（單盲或者雙盲）、對照設計。但是對于選擇對照（安慰劑還是活性藥）沒有進行詳細的說明。此外，對調脂藥與常見合并使用藥物的相互作用研究、臨床試驗中的膳食控制、調脂藥聯(lián)合用藥的評價方面均沒有提出相應的建議。 3. 調脂治療目的僅限于降低血脂指標。由于當時調脂藥物預防心血管疾病證據(jù)的有限性，對調脂藥遠期療效、臨床終點的評價、對心血管事件的預防等均沒有進行討論和提出建議。 EMA于2005年發(fā)布了《治療脂代謝紊亂藥物臨床研究指導原則要點》，該要點遵循新藥評價的通用原則，同時結合了調脂藥物的固有特點，反映了調脂藥臨床研究的新要求。以下是對該指導原則的基本要點解讀。（1）調脂治療目的： 基于迄今的研究結果和當前對調脂藥物的認識，調脂治療主要目的在于預防與血脂水平相關的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率；但是在甘油三酯水平非常高的罕見情況下，首要目的是預防急性胰腺炎。臨床試驗證明，降低LDL的治療可降低發(fā)生冠心病的風險。已經(jīng)有部分調脂藥，例如辛伐他汀和阿托伐他汀已經(jīng)獲得SFDA的批準將冠心病的二級預防寫入說明書的適應癥?？梢钥闯觯?5年來的大規(guī)模臨床研究獲得的證據(jù)，已經(jīng)使調脂治療目的發(fā)生了根本性的轉變：從僅僅以血脂參數(shù)為終點指標到以臨床終點為金標準的轉變，因此，臨床治療需求的轉變也推動了新藥臨床評價策略的進一步發(fā)展。（2）研究人群： 評估新調脂藥有效性和安全性的研究人群取決于藥物預期治療的脂代謝紊亂類型。脂代謝紊亂中最常見的是高膽固醇血癥。高膽固醇血癥可獨立存在，也可同時伴隨其他的脂代謝紊亂，特別是高甘油三酯血癥（“混合型高脂血癥”）和低HDL膽固醇等。脂代謝紊亂也包含單純的高甘油三酯血癥和/或低HDL膽固醇。 “血膽固醇正?！焙汀案吣懝檀佳Y”之間的分界線是人為確定的。國外流行病學資料顯示，血清膽固醇特別是LDL膽固醇水平從非常低到“正?！奔案咚降妮^大范圍內都與冠心病的風險連續(xù)相關，高膽固醇血癥(高低密度脂蛋白血癥)是冠心病發(fā)病的重要危險因素。因此，調脂治療強調首先治療高膽固醇血癥。評估新調脂藥物的臨床研究主要在患有原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥且膽固醇水平中度到重度升高的患者中進行。應當注意性別、人種和年齡的影響。應該包含一定數(shù)量的大于65歲的受試者。若藥物要求用于兒童和18歲以下的青少年時需要進行單獨研究，否則不推薦用于該年齡組。 當前公認，高膽固醇血癥的治療應將降低LDLC作為首要目標（非HDLC達標為次要目標），因此研究人群的篩選通常首先考慮LDLC的水平。調脂治療的具體決策不僅基于血膽固醇水平，還基于患者的心血管綜合風險，不同危險的人群，調脂治療的起始LDLC標準和目標值有很大的差異。決定心血管綜合風險和LDLC治療目標的因素包括：冠心病和其他臨床形式的動脈粥樣硬化、糖尿病、其他心血管危險因素（高血壓、吸煙、肥胖、早發(fā)冠心病家族史、低HDLC血癥、年齡男≥45歲，女≥55歲）。例如以中國的臨床實踐為例，中國成人血脂異常防治指南的LDLC分層切點定義血清LDLC≥160mg/dl為升高，根據(jù)心血管綜合風險細化不同危險人群調脂治療的起始LDLC值及目標值：心血管綜合風險低危（10年危險性＜5%）患者調脂治療的起始LDLC≥190mg/dl，目標值160mg/dl；中危（10年
教學教案相關推薦
鄂ICP備17016276號-1