干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導(dǎo)原則(試行)(編輯修改稿)
2025-07-15 08:35 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 （3）純度和均一性通過檢測細(xì)胞表面標(biāo)志物、遺傳多態(tài)性及特定生物學(xué)活性等，對制劑進(jìn)行細(xì)胞純度或均一性的檢測。對胚胎干細(xì)胞及iPS細(xì)胞植入人體前的終末誘導(dǎo)分化產(chǎn)物，必須進(jìn)行細(xì)胞純度和/或分化均一性的檢測。對于需要混合使用的干細(xì)胞制劑，需提供各獨(dú)立細(xì)胞來源之間細(xì)胞表面標(biāo)志物、細(xì)胞活性、裝量、純度和生物學(xué)活性均一性的證據(jù)及標(biāo)準(zhǔn)。 （4）無菌試驗(yàn)和支原體檢測應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》中的生物制品無菌試驗(yàn)和支原體檢測規(guī)程，對細(xì)菌、真菌及支原體污染進(jìn)行檢測。 （5）細(xì)胞內(nèi)外源致病因子的檢測應(yīng)結(jié)合體內(nèi)和體外方法，根據(jù)每一細(xì)胞制劑的特性進(jìn)行人源及動(dòng)物源性特定致病因子的檢測。人源特定病毒包括HIV、HBV、HCV、EBV、CMV等；如使用過牛血清，須進(jìn)行牛源特定病毒的檢測；如使用胰酶等豬源材料，應(yīng)至少檢測豬源細(xì)小病毒；如胚胎干細(xì)胞和iPS細(xì)胞在制備過程中使用動(dòng)物源性滋養(yǎng)細(xì)胞，需進(jìn)行細(xì)胞來源相關(guān)特定動(dòng)物源性病毒的全面檢測。另外還應(yīng)檢測逆轉(zhuǎn)錄病毒。 （6）內(nèi)毒素檢測應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》中的內(nèi)毒素檢測規(guī)程，對內(nèi)毒素進(jìn)行檢測。 （7）異常免疫學(xué)反應(yīng)檢測異體來源干細(xì)胞制劑對人總淋巴細(xì)胞增殖和/或?qū)Σ煌馨图?xì)胞亞群增殖能力的影響，或?qū)ο嚓P(guān)細(xì)胞因子分泌的影響，以檢測干細(xì)胞制劑可能引起的異常免疫反應(yīng)。 （8）致瘤性對于異體來源的干細(xì)胞制劑或經(jīng)體外復(fù)雜操作的自體干細(xì)胞制劑，須通過免疫缺陷動(dòng)物體內(nèi)致瘤試驗(yàn)，檢驗(yàn)細(xì)胞的致瘤性。 （9）生物學(xué)效力試驗(yàn)可通過檢測干細(xì)胞分化潛能、誘導(dǎo)分化細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生理功能、對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)能力、分泌特定細(xì)胞因子、表達(dá)特定基因和/或蛋白等功能，判斷干細(xì)胞制劑與治療相關(guān)的生物學(xué)有效性。對間充質(zhì)干細(xì)胞，無論何種來源，應(yīng)進(jìn)行體外多種類型細(xì)胞（如成脂肪細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等）分化能力的檢測，以判斷其細(xì)胞分化的多能性（multipotency）。對未分化的胚胎干細(xì)胞和iPS細(xì)胞，須通過體外擬胚胎體形成能力，或在SCID鼠體內(nèi)形成畸胎瘤的能力，檢測其細(xì)胞分化的多能性（pluripotency）。除此以外，作為特定生物學(xué)效應(yīng)試驗(yàn)，項(xiàng)目申請者應(yīng)提供與其治療適應(yīng)癥相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)檢驗(yàn)內(nèi)容及結(jié)果。 （10）培養(yǎng)基及其他添加成分殘余量的檢測應(yīng)對制劑制備過程中殘余的、影響干細(xì)胞制劑質(zhì)量和安全性的成分，如牛血清蛋白、抗生素、細(xì)胞因子等進(jìn)行檢測。 放行檢驗(yàn)項(xiàng)目申請者應(yīng)根據(jù)上述質(zhì)量檢驗(yàn)各項(xiàng)目中所明確的檢驗(yàn)內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)，針對每一類型干細(xì)胞制劑的特性，制定放行檢驗(yàn)項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)。放行檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)能在相對短的時(shí)間內(nèi)，反映細(xì)胞制劑的質(zhì)量及安全信息。 細(xì)胞制劑的質(zhì)量復(fù)核包括細(xì)胞檢驗(yàn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。由中國食品藥品檢定研究院進(jìn)行細(xì)胞制劑的質(zhì)量復(fù)核，并出具檢驗(yàn)報(bào)告。為便于質(zhì)量復(fù)核，項(xiàng)目申請者應(yīng)向質(zhì)量復(fù)核單位提供臨床前干細(xì)胞制劑研究的綜合報(bào)告，報(bào)告內(nèi)容包括詳細(xì)的干細(xì)胞制劑制備工藝、治療適應(yīng)癥、所用輔料、包材，以及制備工藝各環(huán)節(jié)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在進(jìn)行放行檢驗(yàn)時(shí)，項(xiàng)目申請者需提供以往質(zhì)量檢驗(yàn)的檢驗(yàn)報(bào)告復(fù)印件。 （四）干細(xì)胞制劑的質(zhì)量研究在滿足上述干細(xì)胞制劑質(zhì)量檢驗(yàn)要求的基礎(chǔ)上，建議項(xiàng)目申請者在申報(bào)臨床應(yīng)用前的各階段，利用不同的體外實(shí)驗(yàn)方法對干細(xì)胞制劑進(jìn)行全面的安全性、有效性及穩(wěn)定性研究。 生長活性和狀態(tài)生長因子依賴性的檢測：在培養(yǎng)生長因子依賴性的干細(xì)胞時(shí)，需對細(xì)胞生長行為進(jìn)行連續(xù)檢測，以判斷不同代次的細(xì)胞對生長因子的依賴性。若細(xì)胞在傳代過程中，特別是在接近高代次時(shí)，失去對生長因子的依賴，則不能再繼續(xù)將其視為合格的干細(xì)胞而繼續(xù)培養(yǎng)和使用。 致瘤性和促瘤性由于大多數(shù)間充質(zhì)干細(xì)胞制劑具有相對的弱致瘤性，建議項(xiàng)目申請者在動(dòng)物致瘤性試驗(yàn)中，針對不同類型的干細(xì)胞，選擇必要數(shù)量的細(xì)胞和必要長的觀察期。建議在動(dòng)物致瘤性試驗(yàn)不能有效判斷致瘤性時(shí)，有必要檢測與致瘤性相關(guān)的生物學(xué)性狀的改變，如細(xì)胞對生長因子依賴性的改變、基因組穩(wěn)定性的改變、與致瘤性密切相關(guān)的蛋白（如癌變信號通路中的關(guān)鍵調(diào)控蛋白）表達(dá)水平或活性的改變、對凋亡誘導(dǎo)敏感性的改變等，以此來間接判斷干細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性。目前，普遍認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞“不致瘤”或具有“弱致瘤性”，但不排除其對已存在腫瘤的“促瘤性”作用。因此，建議項(xiàng)目申請者根據(jù)各自間充質(zhì)干細(xì)胞制劑的組織來源和臨床適應(yīng)癥的不同，設(shè)計(jì)相應(yīng)的試驗(yàn)方法，以判斷其制劑的“促瘤性”。 生物學(xué)效應(yīng)隨著研究的進(jìn)展，建議項(xiàng)目申請者針對臨床治療的適應(yīng)癥，不斷研究更新生物學(xué)效應(yīng)
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