人用單克隆抗體質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則(編輯修改稿)
2025-08-09 21:10 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 制備免疫結(jié)合物時(shí)應(yīng)使用放射性藥品及同位素并應(yīng)提供其無菌及無熱原質(zhì)的分析證書及橫向參比的信涵。 3．在標(biāo)記試生產(chǎn)過程中，應(yīng)測(cè)定最終產(chǎn)品中共價(jià)結(jié)合的和游離的同位素的濃度，以及標(biāo)記試劑及其分解產(chǎn)物的殘留水平。 4．應(yīng)描述給每一個(gè)病人應(yīng)用前后進(jìn)行的質(zhì)控試驗(yàn)。 5．適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，應(yīng)檢測(cè)免疫結(jié)合物形成膠體的情況，并對(duì)其進(jìn)行限定。 6．有關(guān)單抗制備中放射性標(biāo)記物的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)參考國(guó)家關(guān)于放射性藥品規(guī)定。 七、產(chǎn)品穩(wěn)定性 產(chǎn)品穩(wěn)定性應(yīng)滿足臨床方案制定的要求。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)資料可作為產(chǎn)品審批及標(biāo)定用，但不能代替實(shí)際的穩(wěn)定性資料。 （一）應(yīng)制定穩(wěn)定性檢定規(guī)劃，包括在規(guī)定效期全過程中，每間隔一定時(shí)間進(jìn)行制品的物理化學(xué)完整性試驗(yàn)（如斷裂或聚合），效力試驗(yàn)，無菌試驗(yàn)，以及水分、pH和防腐劑的穩(wěn)定性測(cè)定。 （二）確保制品生物活性的穩(wěn)定性試驗(yàn)（例如定量體外效率試驗(yàn)）應(yīng)包括廠內(nèi)參比品。如可能在試驗(yàn)的全過程中只使用一批試驗(yàn)抗原（如：純化的抗原、細(xì)胞或組織）。應(yīng)用定量效力試驗(yàn)使對(duì)生物活性進(jìn)行有意義的比較成為可能。 （三）加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，既將制品儲(chǔ)存在溫度高于常規(guī)儲(chǔ)存溫度后的穩(wěn)定性試驗(yàn)，可能有助于鑒定及建立穩(wěn)定性指示試驗(yàn)。表示穩(wěn)定性的特定參數(shù)應(yīng)通過對(duì)每一批制品用趨向分析方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 八、臨床前研究 由于生產(chǎn)條件或配方的改變可引起制品生物活性的明顯變化。因此，建議在臨床前研究中所使用的單抗應(yīng)與臨床試驗(yàn)中擬使用的單抗的生產(chǎn)工藝一致。 （一）交叉反應(yīng)性試驗(yàn) 當(dāng)相同或相關(guān)抗原決定簇在人的非預(yù)定的細(xì)胞或靶組織表達(dá)時(shí)，可觀察到抗體與它們結(jié)合。非靶組織結(jié)合可能具有嚴(yán)重后果，特別是使用藥理活性抗體或細(xì)胞毒性免疫結(jié)合物時(shí)。因此，一般在Ⅰ期臨床試驗(yàn)前應(yīng)經(jīng)過用人組織或細(xì)胞進(jìn)行交叉反應(yīng)性或非靶組織結(jié)合的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。對(duì)于雙特異性抗體，除檢測(cè)雙特異性產(chǎn)品外，還應(yīng)對(duì)每株親本抗體進(jìn)行逐個(gè)評(píng)估。 1．檢測(cè)交叉反應(yīng)性的體外試驗(yàn) 目前，用人細(xì)胞或組織進(jìn)行免疫細(xì)胞化學(xué)及免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)，應(yīng)使用有效的并被確認(rèn)的新技術(shù)（參照1．2．4）。 2．測(cè)定交叉反應(yīng)性的體內(nèi)試驗(yàn) 當(dāng)有適當(dāng)模型時(shí)，單克隆抗體與非靶人組織的交叉反應(yīng)性應(yīng)在動(dòng)物中進(jìn)行一次綜合的體內(nèi)試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果，特別是對(duì)具有溶細(xì)胞性的免疫結(jié)合物或具有ADCC活性的抗體，通常要求進(jìn)行更廣泛的臨床前試驗(yàn)，包括用一種以上動(dòng)物超劑量及重復(fù)劑量進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)考慮對(duì)非靶組織的定位。 （二）臨床前藥理學(xué)和毒性試驗(yàn) 1．設(shè)計(jì)單克隆抗體臨床前安全試驗(yàn)是為了預(yù)測(cè)在人體中可能的毒性評(píng)估在人體中潛在不良反應(yīng)副作用的可能性和嚴(yán)重程度，并可能確定安全初始劑量和逐步提高劑量。有關(guān)單克隆抗體的臨床前試驗(yàn)，包括免疫原性、穩(wěn)定性、組織交叉反應(yīng)性和效應(yīng)功能。 2．動(dòng)物毒理學(xué)研究 當(dāng)設(shè)計(jì)單克隆抗體的毒理學(xué)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮如下： （1）若被試樣品為未偶聯(lián)抗體，且無合適的動(dòng)物模型或無攜帶相關(guān)抗原的動(dòng)物，且與人組織交叉反應(yīng)性試驗(yàn)明顯陰性，則毒理學(xué)試驗(yàn)不是必須的。 （2）動(dòng)物體內(nèi)相關(guān)抗原的性質(zhì)與人體內(nèi)相關(guān)抗原的生物學(xué)分布、功能及結(jié)構(gòu)應(yīng)具有可比性。但是，對(duì)于所用的動(dòng)物模型，不必要求對(duì)單克隆抗體的抗原密度或親和力絕對(duì)相等。例如，結(jié)合力差異可通過增加劑量或服藥頻率來彌補(bǔ)。應(yīng)鑒定動(dòng)物和人之間存在的抗原數(shù)，單克隆抗體的抗原親和力或?qū)慰寺】贵w結(jié)合的細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)等方面存在的差異。這可以更精確的推斷人用的安全初始劑量,并評(píng)估安全范圍。 （3）對(duì)單克隆抗體通常不要求進(jìn)行常規(guī)誘變性的評(píng)估。 （4）擬給育齡婦女反復(fù)或長(zhǎng)期使用的產(chǎn)品，應(yīng)該用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型進(jìn)行反復(fù)的深入的研究包括致畸試驗(yàn)。 3．藥效學(xué)和動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué) （1）當(dāng)有動(dòng)物模型時(shí)，則應(yīng)盡可能證明藥理學(xué)效應(yīng)與劑量的依賴性，以及有效劑量的范圍，可以更好地預(yù)測(cè)治療指數(shù)；當(dāng)無適合動(dòng)物模型時(shí)，則應(yīng)盡可能以人外周血、組織器官等進(jìn)行體外藥效學(xué)研究。當(dāng)有動(dòng)物模型時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)的有關(guān)資料（生物學(xué)分布，半衰期等）可以從動(dòng)物模型中得到；當(dāng)無適合動(dòng)物模型時(shí)，動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)可以考慮不做，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)方面的監(jiān)控。 （2）下列方面可以指導(dǎo)藥代動(dòng)力學(xué)幾藥效學(xué)試驗(yàn)動(dòng)物種類的選擇： ①最好選擇與人有交叉反應(yīng)或相同靶抗原的動(dòng)物模型來進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于僅抗人而未在動(dòng)物模型中表達(dá)的人抗原或外源抗原（細(xì)菌，病毒等）的未偶聯(lián)單克隆抗體，可以不必用缺乏靶抗原的動(dòng)物做試驗(yàn)。 ②當(dāng)有抗原結(jié)合資料表明靈長(zhǎng)類為最相關(guān)種屬時(shí)，則對(duì)未偶聯(lián)的單克隆抗體的試驗(yàn)采用非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物是適宜的。 ③應(yīng)對(duì)使用正常嚙齒類動(dòng)物和鼠異源移植模型精確預(yù)測(cè)單克隆抗體在人體的藥代動(dòng)力學(xué)行為的可能性進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估。異源移植模型對(duì)評(píng)估單克隆抗體與人體內(nèi)腫瘤結(jié)合的能力更有意義。 （3）鼠源抗體對(duì)于小鼠為非免疫原性物質(zhì)，但在人體內(nèi)具免疫原性，這就使得在鼠內(nèi)所得的重復(fù)劑量結(jié)果難以推至擬在人體內(nèi)使用的重復(fù)劑量。使用完全人源的、嵌合的或人源化的單克隆抗體將出現(xiàn)相應(yīng)的問題，在這種情況下用嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行重復(fù)劑量的研究意義不大。160
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