【文章內(nèi)容簡介】 個月。一些患者腫瘤退縮緩慢,延遲至數(shù)月后才出現(xiàn)腫瘤縮小。血中藥物濃度持續(xù)時間與腫瘤緩解可能性有關(guān)。美羅華的療效,與患者年齡、LDH 水平、β2 微球蛋白水平或以前使用蒽環(huán)類藥物無關(guān)。與骨髓受侵、結(jié)外受侵、巨塊型患者相比,腫瘤負荷小的療效更好。在有效率最高的亞組患者中包括以前行干細胞移植后復(fù)發(fā)的患者,有效率為 73 %(18P23) 。對如此高有效率可能的解釋是:這些患者治療開始時腫瘤負荷小,因為對這些移植后患者觀察密切,一旦復(fù)發(fā)即得到治療,且事實上所有患者均為濾泡型淋巴瘤。濾泡型和非濾泡型低度惡性淋巴瘤有效率的不同與抗原表達水平有關(guān),濾泡型表達水平高。美羅華的主要不良反應(yīng)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、惡心、喉部痙攣、呼吸困難和低血壓。這些癥狀僅為輕至中度,多數(shù)發(fā)生在第 1 次治療時。這些毒性的發(fā)生機制似乎是由于美羅華與循環(huán)中 CD20 陽性 B 淋巴細胞(包括正常和惡性淋巴細胞) 發(fā)生反應(yīng)所致。除非患者循環(huán)中 B 淋巴細胞在治療前已用美羅華耗盡,否則,不同程度的類似反應(yīng)都會發(fā)生。這是一種血循環(huán)中B 淋巴細胞上特異性抗原抗體結(jié)合反應(yīng)的結(jié)果,并不是抗體本身的問題。一些與循環(huán)中 B 細胞無交叉反應(yīng)的抗實體瘤鼠源抗體即使用量以 g 計算快速靜脈給藥也無任何毒副作用。另一方面,快速輸入與循環(huán)中 B 細胞發(fā)生反應(yīng)的大劑量單抗可導(dǎo)致嚴(yán)重反應(yīng),包括嚴(yán)重低氧血癥、重度低血壓及死亡。對腎功能衰竭、肝硬化、一般情況差的患者,尤其容易出現(xiàn)與該反應(yīng)有關(guān)的威脅生命的并發(fā)癥。淋巴細胞計數(shù)超過 5 000 個μL 1 的患者(即這組患者可能會出現(xiàn)強烈的反應(yīng)) 及上述有嚴(yán)重內(nèi)科情況的患者可用美羅華治療,但建議第 1 次治療開始時輸注速度應(yīng)減慢甚至少于 50mgh 1 。這種反應(yīng)通常在治療后 30min～2h 以后才會出現(xiàn),但也可在抗體輸注的幾分鐘內(nèi)發(fā)生。對美羅華有效的患者再次治療時的安全有效性　一組 60 例患者的研究表明,初次接受美羅華治療后達到完全緩解或部分緩解者,復(fù)治有效率達 41 % ,中位有效期大于 10 個月。毒性與初治時相似,包括已知的在首次給藥時與循環(huán)中 B 細胞發(fā)生反應(yīng)引起的相關(guān)毒性。有時效果比初治時更好更持久,這可能與患者在復(fù)治時腫瘤負荷更小有關(guān)。再次治療無效不僅與 CD20 表達丟失無關(guān),而且與宿主產(chǎn)生針對抗體的免疫反應(yīng)也無關(guān)。對美羅華耐藥很可能與缺乏依賴 CD20 受體抗凋亡效應(yīng)有關(guān),此效應(yīng)由 CD20 受體提供給細胞。這不但可解釋為什么淋巴瘤患者對初次化療無效,而且還提示對美羅華的有效率也相對較低。此外,有較長病史的濾泡型淋巴瘤患者即使對化療無效,也可能對美羅華有效。美羅華對荷有大腫塊進展緩慢的淋巴瘤的作用早期的研究將腫瘤直徑大于 7cm 的患者排除在外,盡管在腫瘤直徑 5～7cm 的患者中也有大約 40 %的有效率,但傾向于腫瘤越小有效率越高。在一項 31 例腫瘤直徑大于 10cm 的患者研究中,總有效率 48 % ,其中 55 %為濾泡型淋巴瘤,占治療組的大部分。研究資料提示,任何單個病灶的大小并不象腫瘤負荷和CD20 的表達水平那樣重要?？贵w劑量與有效率的關(guān)系　在一項低度惡性淋巴瘤試驗中, 患者接受 8 周治療, 有效率大約 60 % ,但尚不清楚是否效果更持久。美羅華對低度惡性淋巴瘤化療效果　在一項 38 例低度惡性淋巴瘤研究中,80 %為初治,用美羅華聯(lián)合環(huán)磷酰胺+ 阿霉素+ 長春新堿+ 潑尼松方案(CHOP) 治療,有效率為 100 %,中位無進展生存大于 2. 5 年。與單用 CHOP 和單用美羅華相比, 毒性沒有增加。美羅華給藥的準(zhǔn)確時間并不重要,化療同時維持血循環(huán)和組織中抗體濃度可能更重要。美羅華對中度惡性淋巴瘤的療效　法國一項 54 例患者臨床試驗 [ 8 ] ,12 例套區(qū) (mantle zone) 淋巴瘤和30 例大細胞淋巴瘤,總有效率為 31 % ,中位緩解期大于 8 個月。套區(qū)淋巴瘤有效率為 30 % ,大細胞淋巴瘤為 37 %。這是一項隨機的Ⅱ期試驗,2 組患者均接受 8 周的抗體的治療。一組接受 375mgm 2 ,每周 1 次共 8 周,另一組在第1 周給予標(biāo)準(zhǔn)劑量后,第 2～8 周給予 500mgm 2 ,每周 1 次,2 組有效率無差異。美羅華對中度惡性淋巴瘤化療的效果　一項 31 例中度惡性淋巴瘤患者的試驗,其中 19 %為大細胞濾泡型淋巴瘤(工作分類 D) ,68 %為大細胞彌漫性淋巴瘤(工作分類 G) ,所有患者均為初治。在這些患者中聯(lián)合應(yīng)用 CHOP 和美羅華,結(jié)果與低度惡性淋巴瘤患者一樣,毒性無增加?？陀^有效率高達 96 % ,其中 63 %完全緩解和 33 %部分緩解。這項研究方法為,在每周期 CHOP 治療前 48h 輸注美羅華,3 周為 1 周期。美羅華對慢性淋巴細胞性白血病( CLL) 的療效關(guān)于這方面從理論上涉及 2 個問題。一是由于循環(huán)中淋巴細胞計數(shù)過高而導(dǎo)致可能的毒性,另外大多數(shù) CLL 細胞 CD20 表達水平過低而可能基本無毒性反應(yīng),也無顯著的抗腫瘤效果。最近的報道證實了第一種情況,即在血淋巴細胞計數(shù)高的患者中發(fā)生了 3～4 度毒性。一項研究還觀察到,出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的患者,其血中白介素 6 和腫瘤壞死因子水平明顯提高。劑量爬坡試驗證明,淋巴結(jié)中淋巴細胞增多的情況有一定程度減少,但該效果持續(xù)時間有限。治療淋巴細胞計數(shù)高的 CLL 患者的美羅華用量可能因經(jīng)濟原因而難于實現(xiàn)。更好的策略是尋求將該抗體用于其他方式治療有效后的維持或鞏固治療。美羅華對類巨球蛋白血癥淋巴漿細胞樣淋巴瘤( Waldenstrom’s l ike lymphoplasmacytoid lym2phoma) 的療效　與 CLL 和小 B 細胞淋巴瘤有所不同的是,這組疾病相關(guān)的 B 淋巴細胞 CD20 表達水平高。而且,盡管這組患者通常血中惡性 B 淋巴細胞克隆增加,但淋巴細胞的數(shù)量遠不象 CLL 中那么多。一項 7 例患者的報道中,有 4 例客觀腫瘤緩解,未發(fā)現(xiàn)更多的毒性反應(yīng)。CHOP 和 CHOP 加美羅華的臨床隨機對比試驗正在進行。在大劑量化療加自體造血干細胞移植的試驗中,正在評價干細胞收集前行 CD20 陽性細胞體內(nèi)凈化,以及骨髓功能恢復(fù)后應(yīng)用美羅華行鞏固治療的價值。因為 CD20 在 CLL 的淋巴細胞和漿細胞上表達微弱,對化療有效的 CLL 和骨髓瘤患者用美羅華行探索性鞏固治療的試驗正在進行。由于美羅華對復(fù)發(fā)患者有效,用該藥進展緩慢型淋巴瘤首次治療效果的評價正在進行中。最近,該抗體正在用于與艾滋病相關(guān)的淋巴瘤或中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療,而這兩組患者在最初的試驗中是被排除在外的。（二）HerceptinHerceptin( Trastuzumab) 是一種重組 DNA 衍生的人源化單抗,是 FDA 1998 年 10 月第一個批準(zhǔn)用于治療實體瘤的單抗?；A(chǔ)資料是用該藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中高度表達 Her22Pneu 受體的患者。該藥可能對高度表達 Her22Pneu 受體的其他腫瘤也有活性。Her22Pneu 是一個 185kd 的跨膜受體,結(jié)構(gòu)與表皮生長因子(EGF) 受體高度同源。過度表達 erbB2 原癌基因?qū)е?Her22Pneu 受體在細胞表面過度表達和加速細胞增殖。Herceptin 是一種與 P185Her22Pneu 受體發(fā)生反應(yīng)的鼠 P 人免疫球蛋白 IgG1 嵌合抗體。通過重組 DNA 技術(shù)在中華倉鼠卵巢細胞中產(chǎn)生。Hercep2tin 與受體結(jié)合導(dǎo)致受體內(nèi)在化,并抑制 EGF 和Neu 分化因子與受體結(jié)合。這種抑制作用影響磷酸化及細胞增殖信號的傳導(dǎo)通道。此外,還可以在體外介導(dǎo)抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用(ADCC)。Herceptin 的藥代動力學(xué)研究表明,每一次短時間靜脈注射 10 ,50 ,100 ,250 ,500mg 均顯示出劑量依賴性。隨著劑量的提高,平均半衰期延長并且清除減少,10 和 500mg 劑量水平的半衰期分別為 1. 7d 和 12d。在推薦負荷劑量每周 250mg ,然后靜脈注射 100mg ,中位穩(wěn)態(tài)血藥濃度為 59. 7μgmL 1 ,中位清除半衰期為 6. 2d。在 46 例過度表達 Her22Pneu 的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中,采用每周 1 次注射給藥。第 1 周靜脈給予負荷量 250mg ,然后,每周 1 次靜脈注射 100mg ,共 10 周。腫瘤客觀緩解率為 12 %(5P43) ,包括 1 例 CR 和 4 例 PR。Herceptin 和順鉑聯(lián)合治療了 37 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌,抗體首次劑量為 250mg ,然后 100mg 每周 1 次靜脈注射共 9 周。 順鉑為 75mgm 2 ,d1 ,d29 和 d57 。腫瘤客觀緩解率為24 %(9P37 ,均為部分緩解 ) ,中位緩解時間 5. 3 個月。毒性與二藥單用大致相同。FDA 批準(zhǔn)的基礎(chǔ)資料包括 222 例以前化療后進展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌和 469 例未治療過的轉(zhuǎn)移性乳腺癌,所有患者 Her22 表達為 2 + 或 3 + 。均接受Herceptin 負荷量 4mgkg 1 ,然后每周給予 2mgkg 1 。如果沒有發(fā)生輸液相關(guān)毒性反應(yīng),第 1 次輸注時間為 90min ,以后治療輸注 30min。222 例化療失敗患者參加的是開放性非隨機試驗,其中 66 %以前接受過輔助化療,68 %因轉(zhuǎn)移至少接受過 2 種化療方案,25 %大劑量化療加自體造血干細胞解救后復(fù)發(fā)。采用 I 期臨床研究推薦的給藥方法,8 例獲 CR ,26 例獲 PR ,有效率 15 %,中位緩解時間為 9. 1 個月,中位生存期 13 個月。在 Her22 (3 + )的患者療效為 18 % ,Her22 (2 + ) 患者有效率為 6 %( P = 0. 06) 。Vogel 等報道,Herceptin 單藥一線治療 112 例 Her22Pneu 高表達的晚期乳腺癌患者,給藥方法有 2 種,一種采用 I 期推薦的給藥方法,另一種負荷量每周8mgkg 1 ,靜滴 90min ,直至腫瘤進展。二劑量組在療效上無差別。共 6 例 CR ,20 例 PR ,有效率 30 %。中位緩解期 8 個月 ,中位生存期 13 個月,其中Her22Pneu (3 + ) 者有效率達 31 %。469 例以前未接受過化療的患者隨機分入化療組或不加 Herceptin 組,動物研究提示,在抗體存在的情況下,可增加化療藥的細胞毒作用。將以前未接受過蒽環(huán)類化療的患者隨機分為單用抗體或抗體加多柔比星(60mgm 2 ) 和環(huán)磷酰胺( 600mgm 2 ) 靜脈注射每 3 周 1 次,共 6 周期。以前輔助治療時曾用過蒽環(huán)類藥物者被隨機分為單用單抗或抗體加紫杉醇 175mgm 2 ,靜脈點滴 3h ,每 3 周 1 次。圖表 14 　HER22 表達與轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和無進展生存時間的關(guān)系估計僅 25 %～30 %轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者過度表達 Her22。因此,適于臨床試驗的所有轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中 17 %25 %= 4 %可能有望在化療后疾病進展時對Herceptin 有效。與單用化療相比,化療加 Her2ceptin 治療的患者有效率更高,且緩解期更長,提示在治療乳腺癌時最好是與化療聯(lián)合應(yīng)用而不是單用。在這些試驗中與 Herceptin 相關(guān)的急性毒性見下表?！D表 15 HERCEPTIN 單用或與化療聯(lián)合的毒性及不良反應(yīng)單獨使用 Herceptin 觀察到的毒性類型和發(fā)生頻率與許多單抗一樣,尤其類似于與循環(huán)細胞的抗原反應(yīng)。EGF 受體家族表達于許多循環(huán)細胞,如激活的淋巴細胞。假設(shè)這些細胞在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)被快速清除,而這種清除又與細胞因子的釋放有關(guān),就可以解釋這些癥狀。因為這些受體在與單抗連接之后是被調(diào)節(jié)的(內(nèi)在化或細胞內(nèi)攝作用) ,組織中的細胞被抗體飽和 ,導(dǎo)致抗原下調(diào)。當(dāng)這些細胞進入循環(huán)中,因為細胞表面抗原極少,它們在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中不被清除。因此,除非在輸注開始后很快測量,否則是測量不到的。毒性在第 1 次輸注單抗后最明顯,在以后的治療中只要保持同樣血清單抗水平就不會發(fā)生毒性。與 Herceptin 相關(guān)的主要的遠期毒性是心功能紊亂,可能是因為受損心肌修復(fù)期間 Her22 表達增加所致。資料表明,心臟毒性在使用紫杉醇時并不增加,但ADM ,CTX 加 Herceptin 可增加心臟毒性。這可能與化療藥尤其是 ADM 與單抗之間協(xié)同效應(yīng)有關(guān),而且可能與 ADM 輸送到心肌的量增加有關(guān),因為 ADM 與單抗之間有疏松連接。這樣看來,Herceptin 與紫杉類聯(lián)用時比與蒽環(huán)類聯(lián)用更安全。在近來研究的基礎(chǔ)上,建議對 Her22Pneu 表達和淋巴結(jié)均為陽性的乳腺癌輔助治療先用 ADM +CTX ,然后用 Herceptin + 紫杉醇。在過度表達 Her22Pneu 的患者中行大劑量化療加干細胞移植后使用 Herceptin 也可能是合理的。Her22Pneu 在許多腫瘤中均有過度表達,包括前列腺癌和卵巢[ 21～23 ] 。過度表達 Her22Pneu 的患者在理論上都可作為應(yīng)用 Herceptin 的臨床試驗的入選者。（三）1721A1721A 單抗( edrecolomab [ Panorex 。 Centocor ,Malvern ,PA]) 是一個鼠源 IgG2α 單抗,可與在各種腺癌和正常上皮組織中發(fā)現(xiàn)的一個 37 103 ～40 103 球蛋白發(fā)生反應(yīng)。該物質(zhì)不進入血循環(huán) ,其功能還不太清楚,但被認為與細胞粘附有關(guān)。1721A