【文章內容簡介】 處方單劑量理論重量計算，藥物含量按標示量的 100%計算。如片劑按原理論片重計，顆粒劑按原每袋理論重量計，軟膏劑按原每支理論重量計，溶液劑按原每瓶理論重量計。 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS17 當處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變 更幅度總和以每種輔料變更量的絕對值累加計算，無論輔料用量是增加還是減少 。例如，某藥品處方由原料藥 A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當乳糖量增加%和淀粉量減少 %,或乳糖量和淀粉量同時增加 %，處方中乳糖和淀粉變更總量實際為原處方單劑量理論重量的 5%。 、具體變更情況及前提條件 普通固體制劑 崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般淀粉允許變更幅度為177。 6%（ w/w），其他為177。 2%（ w/w），無論其在制劑中是否同時具有其他功能，如一種崩解劑同時還可能是黏合劑。 包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為177。 2%（ w/w），但包衣液組成不能變化。 潤滑劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為177。 %（ w/w），其他為177。 2%（ w/w）。 助流劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般滑石粉允許變更幅度為177。 2%（ w/w），其他為177。 %（ w/w）。 片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為177。 10%（ w/w）。 對于治療窗窄的藥物，或 低溶解性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般允許調整幅度為177。 5%(w/w)。 ，但其中固體物質總量沒有改變，只調整了溶劑用量，如 1%PVP 溶液體積 10L，可變?yōu)?%PVP溶液體積 ；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為177。 10%（ w/w）。 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS18 刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。 上述處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和一般在 10%以內。 口服緩釋 /控釋制劑、腸溶制劑 對于此類制劑，需要結合制劑藥 物釋放機制和生產工藝等因素進行綜合分析，確定哪些是對藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制性輔料，哪些是對藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥控制性輔料。兩類輔料用量變更計算方法不同，變更允許限度也是不同的，具體為： 非釋藥控制性輔料用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為177。 10%（ w/w）。 釋藥控制性輔料用量變更，以原處方中 單劑量釋藥控． ． ． ． ． ． 制．性輔料總量． ． ． ． ． 計算，一般允許變更幅度為177。 10%（ w/w）。對于治療窗窄的藥物，釋藥控制性輔料用量變更一般允許調整幅度為177。 5%（ w/w）。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應以變更前處方乙基纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計算，而非按原理論片重計算。 刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS19 半固體制劑 半固體制劑包括凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑等非無菌局部用藥制劑 刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。 輔料用量變更以原處方 單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為177。 10%（ w/w），但由于處方改變而導致稀釋劑（如水）用量變更幅度允許超出此范圍。 非無菌液體制劑 非無菌液體制劑包括口服溶液劑等。 刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。 ，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為177。 10%（ w/w）。如其他輔料用量發(fā)生變更，這些輔料應不屬于可能影響藥物體內 吸收的（如聚山梨酯 80、甘露醇、山梨醇等），其 用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處方改變而導致稀釋劑（如水）的 用量變更幅度允許超出此范疇。 對于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分布及晶型的改變。 、研究驗證工作 此類變更可能會對藥品質量產生一定影響，需進行相應的研究驗證工作（見表 41）。 研究工作宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較研究。對于片劑、膠囊及模壓栓、陰道栓及植入劑等固體制劑而言，建議重點考察變更前后溶出、釋放行為的相似性， scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS20 可參照附錄一方法進行。對于藥物以非均一態(tài)存在的半固體制劑和液體制劑，建議選擇適當?shù)膶嶒灧椒ㄗC明變更前后藥物粒度分布沒有改變，晶型 保持一致 ,如果晶型檢查采用的非注冊標準的方法，注意應采用至少兩種方法進行檢查，其中一種方法可從差熱分析（ DTA）或差示掃描量熱法（ DSC）中選擇。 半固體制劑多由水相 /油相兩相組成，原料藥可能溶解或分散在其中一相或二相中。半固體制劑的物理性質與分散相粒徑、界面張力、原料藥分配系數(shù)、原料藥晶型、原料藥溶解性、制劑流變學性質等多因素有關。因此，半固體制劑比較研究工作需注意選擇適宜的考察指標。鑒于半固體制劑體外藥物釋放行為是原料藥溶解性、原料藥粒度及制劑流變學性質等理化因素的綜合體現(xiàn)，也是保證半固體制劑給藥一致性 的重要指標，建議研究中可酌情考慮對變更前后藥品體外藥物釋放行為進行比較研究。 穩(wěn)定性試驗一般參照表 4－ 1 進行。如果藥品穩(wěn)定性差，建議采用 3批產品進行穩(wěn)定性考察，加速實驗時間延長為 6個月，并與變更前藥品穩(wěn)定性情況進行比較。 變更輔料種類 、具體變更情況及前提條件 著色劑、芳香劑、矯味劑變更 變更包括增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香劑、矯味劑在處方中含量不多于 2%（ w/w）或 2%（ w/v）。 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS21 料等 、研究驗證工 作 為考察變更對藥品質量的影響。需進行相應的研究驗證工作（見表 41）。研究工作建議重點參照上述 項對變更前后藥品進行比較研究。 表 41 變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料（ Ⅱ 類變更） 變更情況 前提條件 研究驗證工作 ?變更輔料來源、型號或級別 1,2,3 1,2,3,4 ?輔料用量變更 1( 其 他見 正文 ) ,2 1,2,3,4 ?變更輔料種類 著色劑、芳香劑、矯味劑變更 固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等 1,2,4 1,2 1,2,3,4 1,2,3,4 前提 條件 1 變更前后 藥物溶出 /釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標 保持一致。 2除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。 3輔料的功能特性一致。 4處方中著色劑、芳香劑、矯味劑含量一般小于 2%（ w/w或 w/v） 研究驗證工作 1說明變更具體情況。對新處方進行相應研究。 2對變更前后產品進行比較研究，重點證明變更前后 藥物溶出 /釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標 保持一致。 3對連續(xù)生產的三批樣品按現(xiàn)行質量標準進行檢驗。 4對至少 1~2批樣品 進行 3~6個月加速及長期留樣考察，并與原產品穩(wěn)定性情況進行比較。 （三） Ⅲ 類變更 此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響。具體情況 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS22 如緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于 10%，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化；普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化；半固體制劑添加了新的滲透促進劑；制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變；注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。這些變更需要進行全面的研究和驗證工作。 研究驗證工作主要有： 說明變更的必要性，詳述變更前后情況。通過詳盡的處方研究，證明變更的合理性。 涉及生產過程變更的，需對新的生產過程進行研究和驗證。 建議根據(jù)變更具體情況，制劑特點及藥物性質，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較研究，重點證明處方中輔料變更并未引起產品與體內吸收和療效有關的重要物理參數(shù)或指標的改變，研究工作可參照 上述 項進行。 對于定量吸入氣霧劑和吸入粉霧劑，建議對變更前后有效部位藥物沉積量進行比較研究，證明未發(fā)生改變。 如研究發(fā)現(xiàn)變更后出現(xiàn)新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。 對連續(xù)生產的三批樣品按現(xiàn)行質量標準進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節(jié)進行研 究，以提供充分的實驗依據(jù)。 對至少 1~3批生產規(guī)模產品或在 GMP車間生產的樣品進行 3~6個月加速及長期留樣考察，并與原產品穩(wěn)定性情況進行比較。 如果變更涉及防腐劑改變，研究工作需注意防腐效力的考察，穩(wěn) scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS23 定性試驗一般需對有效期內產品進行微生物檢查，對防腐劑含量進行測定。 考慮到此類變更對藥品安全性、有效性和質量可控性均可能產生較顯著的影響，需考慮進行人體生物等效性研究和 /或臨床試驗。如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。 如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。 五、變更藥品制劑的生產 工藝 制劑生產工藝變更一般包括變更制劑 生產設備，變更制劑生產工藝，變更制劑生產過程質量控制方法及限度。 生產工藝變更 可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此時，需考慮進行各自相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。 無菌產品生產工藝變更不應降低產品的無菌保證水平。 制劑生產設備變更通常需要同時對處方進行調整，制劑生產工藝變更也與處方中輔料的變更緊密關聯(lián)。 （一）總體考慮 制劑生產工藝發(fā)生變更后，需進行相應的研究工作，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影 響。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進行：①變更對藥品的影響程度，②制劑生產工藝的復雜難易等。研究工作中宜重點關注生產工藝變更是否涉及制劑生產的關鍵環(huán)節(jié)或重要參數(shù)，因為這些關鍵生產環(huán)節(jié)或操作參數(shù)對保證藥品質量非常重要。以乳劑生產過程為例，乳化環(huán)節(jié)是控制乳粒大小的重要過程， scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS24 原料藥的加入次序也會對產品質量產生重要影響，與其他生產環(huán)節(jié)的變更相比，涉及這些過程的變更可能對藥品質量產生較顯著的影響。而對于真溶液，生產過程中藥物加入次序對藥品質量基本不會產生影響。 （二） I類變更 增加生產過程質量控制方法或嚴格控制限度 、具體變更情況及前提條件 這種變更包括增加新的生產過程質量控制方法或制訂更嚴格的質控限度，以更好地控制藥品生產和保證藥品質量。 對于此類變更，制劑生產工藝及原有生產過程質量控制方法沒有改變。如果因為制劑生產過程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)藥品存在穩(wěn)定性問題而進行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。 、研究驗證工作 此類變更一般認為對藥品質量不會產生影響，研究驗證工作相對比較簡單（見表 51）。 片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更 這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標記等。 此類變更一般認為對藥品質量不會產生影響，研究驗證工作相對比較簡單（見表 51）。 普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更 對于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS25 變，僅是外形（形狀、尺寸）發(fā)生改變，如由圓形片變?yōu)楫愋纹庑危┑?。由于緩?/控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會對藥物釋放行為產生影響，不屬于 I類變更的范圍。 這種變更藥品質量標準應不得改變，標準修訂僅限于藥品的外形變化。研究驗證工作詳見表 51。由于制劑形狀改變可能對其易碎性有影響，需注意對變更后產品脆碎度等項目進行考 察。 表 51 改變藥品制劑的生產工藝（ I 類變更） 變更情況 前提條件 研究驗證工作 ? 增加生產過程質量控制方法或嚴格控制限度 1,2 1,2 ? 片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更 3 1,2 ? 普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更 2,3 1,2,3,4 前提條件 1 制劑生產工藝沒有改變。 2 除藥品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。 3 藥物溶出或釋放行為沒有改變。 研究驗證工作 1 說明變更的原因及具體變更情況（生產設備，生產過程控制方法、限度等 ），詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況。 2 對樣品按現(xiàn)行質量標準進行檢驗，標準修訂僅限于制劑外觀。 3 對至少一批樣品變更前后藥物溶出 /釋放行為進行比較。 4 必要時，對變更后產品在穩(wěn)定性試驗末期增加脆碎度等項目考察。 （三） Ⅱ 類變更 變更生產設備 、具體變更情況及前提條件 scope thidumnal