【正文】 質量標準的要求。 雜質狀況 研究工作主要是評估原有雜質是否有變化，是否有新雜質產生。如結果顯示雜質狀況等同，則認為原料藥雜質水平未受該項變更的影響。(g).2,:wGvyS8 行考察 等。對于新建立的雜質檢查方法，需進行翔實的方法學研究。最后一步反應中間體以前的工藝變更 一般不影響原料藥的物理性質， 但在特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液中已 scope thidumnalbrfBk39。個別情況下，其他物理性質如堆密度等可 能也是需要考慮的研究內容。如果研究結果顯示變更前后原料藥質量不完全一致，工藝變更對藥品質量產生一定影響的， 應視情況 從安全性及有效性兩個方面進行更加深入和全面的研究。(g).2,:wGvyS10 提高試劑、起始原料、中間體的質量標準 這種變更主要包括增加試劑、起始原料、中間體的新的質控項目、提高原有質控項目的限度要求，改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。 研究驗證工作 1 說明變更的原因。 5 提供 試 劑、起始原料、中間體標準變更前后的檢驗報告及圖譜。(g).2,:wGvyS11 不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質已不存在的情況下，申請刪除該雜質的檢查；某溶劑含量已采用色譜方法進行檢查，申請刪除沸點 檢查等。 除有充分 的理由，一般不鼓勵進行此種變更。 scope thidumnalbrfBk39。 2 制訂新 的質量標準并進行檢驗，記錄相關圖譜 。 總體上，此類變更 不應引起 原料藥質量的降低。并對生產工藝變更前后具體變 scope thidumnalbrfBk39。如標準中檢查方法發(fā)生了變更，需按本指導原則相關章節(jié)進行研究。 如果研究結果顯示變更前后與制劑性能有關的物理性質或原料藥的雜質狀況不一致，需要考慮與使用該原料藥的 制劑企業(yè)協(xié)商進行相應的研究工作，證明這些改變沒有影響制劑的安全性和有效性。 研究中需 注意以下問題： 在工藝變更的同時，可能會影響相應反應產物的結構，故應對該步反應產物（或原料藥）的結構進行必要的確證。 如果該原料藥的物理性質可能會影響制劑的效能和成型，則應對變更前后原料藥的物理性質，如晶型、粒度和堆密度等進行對比研究，以證明兩者的等同。 四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料 制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來源、型號或級別，變更輔料用量，變更輔料種類。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進行：①變更的具體情況，②變更對藥品的影響程度，③制劑的特性等。以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如聚山梨酯 80 等表面活性劑和甘露醇、山梨醇等甜味劑可 能會引起生物利用度的改變。因此，如果變更涉及上述“關鍵性”輔料，需考慮進行全面的研究工作，全面考察變更前后產品安全性、有效性和質量可控性方面的一致性。 處方中輔料種類變更，需使用 符合藥用要求的 輔料 ，并避免使用可能涉及 BSE（ bovine spongiform encephalopathy， 牛海綿狀腦?。﹩栴}的動物來源的輔料。但對于改性淀粉如預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等，由于其特性及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們與小麥淀粉之間的替代不屬于此類范疇。但是，如果輔料型號或級別改變引起藥物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，可能影響藥物在體內的吸收，此時研究驗證工作建議按照 Ⅲ 類變更進行。(g).2,:wGvyS17 當處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變 更幅度總和以每種輔料變更量的絕對值累加計算，無論輔料用量是增加還是減少 。 2%（ w/w），無論其在制劑中是否同時具有其他功能，如一種崩解劑同時還可能是黏合劑。 %（ w/w），其他為177。 %（ w/w）。 5%(w/w)。(g).2,:wGvyS18 刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。兩類輔料用量變更計算方法不同，變更允許限度也是不同的，具體為： 非釋藥控制性輔料用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為177。對于治療窗窄的藥物，釋藥控制性輔料用量變更一般允許調整幅度為177。 scope thidumnalbrfBk39。 非無菌液體制劑 非無菌液體制劑包括口服溶液劑等。如其他輔料用量發(fā)生變更，這些輔料應不屬于可能影響藥物體內 吸收的（如聚山梨酯 80、甘露醇、山梨醇等），其 用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。 研究工作宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較研究。 半固體制劑多由水相 /油相兩相組成，原料藥可能溶解或分散在其中一相或二相中。 穩(wěn)定性試驗一般參照表 4－ 1 進行。(g).2,:wGvyS21 料等 、研究驗證工 作 為考察變更對藥品質量的影響。 2除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。 2對變更前后產品進行比較研究，重點證明變更前后 藥物溶出 /釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標 保持一致。具體情況 scope thidumnalbrfBk39。通過詳盡的處方研究，證明變更的合理性。 如研究發(fā)現(xiàn)變更后出現(xiàn)新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。 如果變更涉及防腐劑改變，研究工作需注意防腐效力的考察，穩(wěn) scope thidumnalbrfBk39。 如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。 無菌產品生產工藝變更不應降低產品的無菌保證水平。研究工作中宜重點關注生產工藝變更是否涉及制劑生產的關鍵環(huán)節(jié)或重要參數(shù)，因為這些關鍵生產環(huán)節(jié)或操作參數(shù)對保證藥品質量非常重要。 （二） I類變更 增加生產過程質量控制方法或嚴格控制限度 、具體變更情況及前提條件 這種變更包括增加新的生產過程質量控制方法或制訂更嚴格的質控限度，以更好地控制藥品生產和保證藥品質量。 片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更 這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標記等。由于緩釋 /控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會對藥物釋放行為產生影響，不屬于 I類變更的范圍。 表 51 改變藥品制劑的生產工藝（ I 類變更） 變更情況 前提條件 研究驗證工作 ? 增加生產過程質量控制方法或嚴格控制限度 1,2 1,2 ? 片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更 3 1,2 ? 普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更 2,3 1,2,3,4 前提條件 1 制劑生產工藝沒有改變。 2 對樣品按現(xiàn)行質量標準進行檢驗，標準修訂僅限于制劑外觀。(g).2,:wGvyS26 這種變更 包括 無菌制劑生產中 采用相同設計及操作原理的設備替代另一種設備； 非 無菌制劑生產中 采用設計及操作原理不同的設備替代另一種設備；改變半固體制劑生產中混合設備類型，由高速剪切機變更為低速剪切機，或相反變更。研究工作宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較研究，重點證明生產設備變更并未引起藥品 溶出 /釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重要物理參數(shù)或指標的改變 。對于無菌制劑，這種變更包括：①對采用終端滅菌工藝生產的無菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；② 變更除菌過濾過程的濾過參數(shù) scope thidumnalbrfBk39。 、研究驗證工作 為考察變更對藥品的影響。 如變更制劑生產工藝出現(xiàn)新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。 scope thidumnalbrfBk39。 3 除藥品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。 3對變更前后樣品進行比較研究，重點證明變更前后 藥物溶出 /釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標 保持一致。 制劑生產工藝變更可能影響制劑 控釋或緩釋特性的，可能影響制劑（如 吸入劑、噴霧劑 ） 體內吸收的，或影響制劑其他特性（如 scope thidumnalbrfBk39。 ③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的 范疇的。 需說明制劑生產工藝變更的原因及詳細變更情況。 根據(jù)變更的具體情況、劑型特性和藥物性質，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較研究，重點證明生產工藝變更并未引起藥品 溶出 /釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變 。 對連續(xù)生產的三批 樣品按現(xiàn)行質量標準進行檢驗。 如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。變更藥品規(guī)格除上述不同劑型藥品規(guī)格變更外，還可能涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變等包裝規(guī)格的變更。總體上，規(guī)格變更一般應在其臨床使用的用法用量范圍內，不得大于單次用藥的最高劑量，或對成人用藥來說不得小于成人單次用藥的最低劑量。對于處方中輔料組成、主藥 /輔料比例一致或非常相近的，研究工作可選擇一些與藥物體內吸收相關的重要指標（如溶出度 /釋放度等 ），對變更規(guī)格與原規(guī)格藥品進行比較。 scope thidumnalbrfBk39。 2 對藥品說明書和包裝標簽的相關內容進行修改 （三）Ⅱ類變更 此類藥品規(guī)格變更指普通口服固體制劑、半固體制劑、液體制劑及注射液等無菌制劑的規(guī)格變化，且變更規(guī)格應為目前國內已有的藥品規(guī)格。 、對于輔料組成及制備工藝一致，主藥 /輔料比例不一致 這種變更也包括兩種情況。 對于輔料組成、用量及制備工藝一致， scope thidumnalbrfBk39。 對于主藥 /輔料比例一致 ，當 主藥穩(wěn)定性較好，穩(wěn)定性研究需對至少 一批樣品進行 3－ 6個月的加速試驗和長期留樣考察；如 已 知主藥穩(wěn)定性不好，需對 三批樣品進行 6個月加速試驗和長期留樣考察，并與原規(guī)格產品的穩(wěn)定性情況進行比較。 scope thidumnalbrfBk39。 2 對變更規(guī)格藥品處方進行相應研究，重點證明該處方輔料用量調整的合理性 。 6 對說明書、包裝標簽中的相關內容進行修改 （四） Ⅲ類變更 此類藥品規(guī) 格變更包括 緩釋、控釋制劑的規(guī)格變更， 脂質體、氣霧劑、透皮貼劑等特殊制劑的規(guī)格變更，也包括普通制劑新規(guī)格中處方的 輔料比例變化幅度超出 本指導原則處方Ⅱ類變更允許的范圍，或新規(guī)格中處方輔料種類發(fā)生變化等。 進行詳細處方篩選研究工作，證明新規(guī)格處方的合理性。 對變更規(guī)格的三批產品進行檢驗。 有些情況下，通過 與原規(guī)格藥品進行質量比較研究，尚無法充分證明變更規(guī)格后藥品的安全性和有效性，需考慮 進行生物等效性 scope thidumnalbrfBk39。 七、變更藥品注冊標準 變更藥品注冊標準一般包括變更原料藥及制劑現(xiàn)標準中的檢驗項目、檢驗方法、規(guī)定限度等。 （一）總體考慮 藥品注冊標準由一系列檢驗項目、分析方法和合理的限度、范圍組成。通常在現(xiàn)注冊標準基礎上增加檢驗項目，嚴格限度范圍，或提高檢驗方法的 專屬性等可以 更好地控制和保證產品質量，研究工作重點在于檢 scope thidumnalbrfBk39。 變更藥品注冊標準尚需考慮是否會影響到產品的有效期，如對標準進行了提高（例如縮小限度、增加檢驗項目等），需考證在原定的有效期內，產品是否符合修訂后質量標準的要求。 在原標準規(guī)定范圍內縮小限度 這類變更是在原標準規(guī)定范圍內更加嚴格控制限度。 scope thidumnalbrfBk39。 研究工作需重點對新方法進行驗證，其限度的制訂一般基于一定批次產品的檢測數(shù)據(jù)及相關的官方標準及 /或相關技術指導原則（見表 71）。 研究工作需重點對變更后鑒別方法的專屬性進行驗證（見表71）。 3 變更不是因使用不同級別的原料藥引起，或因原料藥 /制劑生產工藝改變而引起。 3 制訂變更后質量標準及起草修訂說明。 （三）Ⅲ類變更 此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響， 具體情況如 放寬原料藥或制劑控制限度；刪除原料藥或制劑質量標準中的任何內容；變更原料藥或制劑標準中有關物質、溶出度、釋放度、含量測定等檢驗方法。 如涉及方法改變，需對變更后方法進行詳細的研究和驗證；并且應與變更前方法進行比較研究，確保方法 變更不引起產品質量控制水平的降低。 列出變更前后質量標準。此種情況下，需注意進行各自相應的研究工作。 、研究驗證工作 有效期變更主要依據(jù)長期留樣穩(wěn)定性試驗結果（見表 81）。 縮短藥品有效期和 /或嚴格藥品貯藏條件 這種變更不包括因生產中的意外事件或穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)問題而要求縮短藥品有效期和 /或嚴格藥品貯藏條件。(g).2,:wGvyS42 表 81 變更藥品有效期和 /或貯藏條件（ Ⅱ 類變更） 變更情況 前提條件 研究驗證工作 ? 延長藥品有效期 1,2 1,2,3 ? 縮短藥品 有效期和 /或嚴格藥品貯藏條件 3 1,2,3 前提條件 1 藥品生產工藝和生產過程質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發(fā)生任何變化。 2 按照確定的穩(wěn)定性試驗方案，對 至少 3批生產規(guī)模產品穩(wěn)定性進行考察。 3 對質量標準、說明書、包裝標簽等部分相關內容進行修訂。具體如下： scope thidumnalbrfBk39。 對質量標準、說明書、包裝標簽等部分相關內容進行修訂。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證