【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 4；q32）。另一例為CLL轉(zhuǎn)化PLL，有t（8；22）（q24；q11）。FISH檢測(cè)到前例患者中有cmyc/IgH融合信號(hào)，證實(shí)了t（8；14）易位。另一例患者中cmyc沒(méi)有與IgH融合的信號(hào)，證實(shí)了cmyc基因重排，與t（8；22）易位一致。研究發(fā)現(xiàn)，TPLL與一種家族性隱性疾病——運(yùn)動(dòng)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ataxia telangiectasia：AT）相關(guān)。AT是一種少見(jiàn)的多系統(tǒng)、常染色體、退行性疾病，以神經(jīng)元變性、基因組不穩(wěn)定、腫瘤高發(fā)為特點(diǎn)。AT基因編碼許多激酶家族的蛋白質(zhì)，有高度保守的C末端激酶區(qū)，與磷脂酰肌醇3激酶區(qū)相關(guān)。這種激酶家族成員有DNA損傷后修復(fù)和細(xì)胞周期關(guān)卡控制功能。AT蛋白質(zhì)是一種370KD的蛋白激酶，與不同細(xì)胞對(duì)DNA損傷的特殊形式反應(yīng)相關(guān)。AT基因可能是非AT患者的抑瘤基因，AT蛋白質(zhì)具抑制T、B細(xì)胞惡性腫瘤的重要作用，AT基因突變與AT患者的惡性淋系腫瘤的高發(fā)相關(guān)，AT基因失活可能是散發(fā)性淋系惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制。近10%的AT純合子出現(xiàn)淋系腫瘤，可以是B、T細(xì)胞共同來(lái)源，B、T腫瘤形成在AT缺陷方面不同。AT雜合子乳腺癌發(fā)病率輕度增高。80年代后期通過(guò)基因連鎖分析，AT基因位點(diǎn)在11q2223，之后通過(guò)克隆定位確定為淋系惡性疾病的成因性基因。AT中許多突變引起蛋白質(zhì)平截和失去穩(wěn)定性，某些錯(cuò)義和粘結(jié)錯(cuò)誤也會(huì)產(chǎn)生一些重要的表型。近年報(bào)道TPLL中AT基因頻繁突變而失活，主要是錯(cuò)義突變，構(gòu)成淋系惡性疾病的發(fā)病機(jī)制，也可能是AT突變腫瘤對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不良的原因。美國(guó)的Tsimberidou 等研究了PLL向Richter39。s syndrome（RS）轉(zhuǎn)化。5%CLL可被病毒感染或基因缺陷促動(dòng)發(fā)生RS。12號(hào)染色體三體和11號(hào)染色體異常多見(jiàn)，多基因缺陷包括P53腫瘤抑制基因突變、P16INK4A、P2P27表達(dá)缺失、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因缺失、CMYC拷貝數(shù)增加、AMYB基因表達(dá)減少等。這些異常新基因可引起CLL細(xì)胞增殖，促使向RS細(xì)胞轉(zhuǎn)化。治療方法包括強(qiáng)化治療、單克隆抗體及干細(xì)胞移植，反應(yīng)率為5%~43%（CR率為5~38%），中位存活期持續(xù)時(shí)間為5~8個(gè)月。隨著PCR技術(shù)發(fā)展，微小殘留病獲得了進(jìn)一步研究，人類(lèi)惡性腫瘤的基因損害基本得到了證實(shí)。微小殘留病的少量存在并不意味著必然復(fù)發(fā)，但在急性淋巴母細(xì)胞性白血病和急性幼淋中則是復(fù)發(fā)的高危因素。二、 臨床表現(xiàn)及輔助檢查PLL是一種少見(jiàn)的造血系統(tǒng)惡性疾病，TPLL與普通的BPLL相比有不同的臨床表現(xiàn)，侵襲性更強(qiáng)。主要表現(xiàn)為脾腫大（73%）、淋巴結(jié)腫大（53%）、肝腫大（40%）、皮膚浸潤(rùn)（27%）、外周血中高淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（75%的患者淋巴細(xì)胞100109/L，以幼淋細(xì)胞為主占80—90%）、漿液滲出（14%），約50%患者有貧血和血小板減少。骨髓有不同程度（30—90%）的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴計(jì)數(shù)高的患者有出現(xiàn)白細(xì)胞淤積癥狀。日本曾報(bào)道一例出現(xiàn)下肢靜脈血栓形成而采用白細(xì)胞分離的TPLL的病例。伴有血小板減少、貧血的患者可引起瘀斑和紫癜、乏力、虛弱的表現(xiàn)。脾臟腫大十分明顯，常引起腹痛、腹脹、惡心嘔吐等癥狀。肝腫大較少見(jiàn)，往往提示預(yù)后很差。本病的皮膚浸潤(rùn)表現(xiàn)多樣，包括彌漫浸潤(rùn)的紅斑，多分布于面部、耳朵等處，還有結(jié)節(jié)及紅皮病，也有報(bào)道類(lèi)似蜂窩織炎的皮損表現(xiàn)。皮膚活檢示血管旁和皮膚附屬物旁真皮浸潤(rùn)。漿液滲出表現(xiàn)為胸腹水，有呼吸困難，腹脹等表現(xiàn)。有些病例還可能出現(xiàn)CNS浸潤(rùn)。大部分TPLL為侵襲性發(fā)展，也有呈惰性病程。有學(xué)者提出TPLL是一種雙期性的疾病。起初惰性病程不易察覺(jué)，逐漸向侵襲性病程轉(zhuǎn)化，患者最初表現(xiàn)僅為單一的中等程度白細(xì)胞增多，且維持在一個(gè)穩(wěn)定水平（平均WBC：19109/L），少數(shù)有淋巴結(jié)腫大、脾腫大及輕度的血小板減少。有患者因?yàn)槿狈εR床癥狀被診斷為CLL的I期。經(jīng)歷平均33個(gè)月惰性期后，患者出現(xiàn)明顯的B癥狀（64%）、脾腫大（71%）、肝腫大（14%）、皮膚浸潤(rùn)（7%）、淺表淋巴結(jié)腫大（43%），并有腹腔和肺門(mén)淋巴結(jié)腫大，其表現(xiàn)與最初呈侵襲性表現(xiàn)的病例組相似，這兩組病人最初的細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型、染色體異常、進(jìn)展期預(yù)后均相似。巴西的Lerner等報(bào)道了1例64歲老年女性，由I期CLL向PLL轉(zhuǎn)化，隨著幼淋細(xì)胞增多，出現(xiàn)不明原因高鈣血癥。該患者經(jīng)過(guò)26個(gè)月的惰性病程，進(jìn)入了進(jìn)展期，出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、脾腫大、高鈣血癥。盡管獲得過(guò)臨床緩解，但卻因持續(xù)高鈣血癥而死亡。沒(méi)有甲狀旁腺腫瘤或第二腫瘤發(fā)生，可能與改變鈣離子代謝的體液分泌因素有關(guān)。美國(guó)的Lee 等報(bào)道過(guò)1例出現(xiàn)雙側(cè)角結(jié)膜浸潤(rùn)的TPLL?；仡櫫?例眼睛PLL（1例TPLL），14例結(jié)膜性白血病，大多數(shù)病例為急性白血病，結(jié)膜累及常提示疾病存在或復(fù)發(fā)，視力影響不大，預(yù)后卻不好。TPLL常見(jiàn)inv（14）（q11q32），i（8q）等復(fù)雜細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志。法國(guó)的Mossafa等研究了4例TPLL的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。3例患者有8q等臂染色體，1例為t（8；8）。4例患者有復(fù)雜的染色體核型，并顯示了高度的不穩(wěn)定性。還回顧了27例TPLL的細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果。結(jié)果顯示，TPLL最常見(jiàn)的異常為14q斷裂點(diǎn)的非隨機(jī)損傷、inv（14）（q11q32）或連續(xù)易位（14；14）、8q三體。40%以上的患者出現(xiàn)inv（8q）。等臂8q還在其他類(lèi)型的造血系統(tǒng)惡性疾病中出現(xiàn)。i（8q）在許多TPLL中不是原發(fā)的病變，而8q三體與8p單體的作用還不得而知。英國(guó)的BritoBabapulle等研究了27例沒(méi)有AT的TPLL患者，17例為inv（14）（q11q32），3例有14號(hào)染色體連續(xù)易位斷裂點(diǎn)位于q11和q32，其中15例有8q三體。2例TPLL相繼出現(xiàn)AT，另有2例AT在年輕時(shí)進(jìn)展至典型的TPLL，年齡分別為18歲和39歲。AT患者長(zhǎng)期存在inv（14）、連續(xù)易位t（14；14）和t（X；14）的T細(xì)胞克隆，不進(jìn)展至白血病。TPLL連續(xù)易位t（14；14）和t（X；14）還伴有其他染色體異常，這可能是AT轉(zhuǎn)化為白血病所必需的。2例AT患者中1例長(zhǎng)期t（X；14）克隆進(jìn)展至t（1；14）（p21；q11）、t（8；22）（q24；q11），最終發(fā)展成TPLL。英國(guó)的Ruchlemer等回顧了8例BPLL患者存在t（11；14）（q13；q32）和/或cyclin D1陽(yáng)性，13例BPLL患者沒(méi)有t（11；14）作為對(duì)照組。兩組臨床特征相似，t（11；14）組以輕年男性為主，結(jié)外累及。CD5在t（11；14）+組80%陽(yáng)性，在t（11；14）組31%陽(yáng)性。膜表面免疫球蛋白在t（11；14）+組高表達(dá)，t（11；14）組45%表達(dá)。11q結(jié)構(gòu)畸變是許多造血系統(tǒng)惡性疾病的常見(jiàn)畸變，斷裂點(diǎn)常在11q23，包括轉(zhuǎn)位和缺失。這個(gè)區(qū)域可能存在腫瘤形成的重要抑制基因，缺失只在某些亞型有較高頻率出現(xiàn)。，年輕患者組與疾病快速進(jìn)展及預(yù)后不良相關(guān)。TPLL攜帶突變的AT基因，表明11q缺失和AT基因機(jī)能障礙可能是腫瘤的形成因素。11q缺失成為診斷性標(biāo)志的重要性，還有待進(jìn)一步研究。瑞典的Juliusson等分析了1200例CLL患者的染色體。近一半患者有克隆性染色體異常，1/3是12號(hào)染色體三體，伴或不伴其他改變。最常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)改變?yōu)?3q14缺失，是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的基因位點(diǎn)。其他異常包括11號(hào)、6號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失。14q+常出現(xiàn)在進(jìn)展期患者，伴有復(fù)合染色體異常。細(xì)胞中異?？寺〉亩嗌偻蓄A(yù)后意義。12號(hào)染色體三體單獨(dú)變異是預(yù)后不良的表現(xiàn)，而13q異常則是預(yù)后良好的表現(xiàn)。BPLL中t（11；14)是常見(jiàn)類(lèi)型，往往與12號(hào)染色體三體并存。三、 診斷及鑒別診斷PLL大部分來(lái)源于B細(xì)胞，很少來(lái)源于T細(xì)胞，淋巴細(xì)胞表型相對(duì)成熟，具獨(dú)特的臨床、形態(tài)學(xué)、免疫表型、生物學(xué)表現(xiàn)。大多數(shù)病例診斷不難，外周血涂片光鏡下檢查即可初步診斷，再結(jié)合臨床上高淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（100109/L）、肝脾淋巴結(jié)腫大、明顯的染色體異常、TCR重排，可進(jìn)一步明確診斷。其他的T細(xì)胞淋巴瘤，WBC一般100109/L，巨脾不多見(jiàn)。TPLL尚需與其它成熟T細(xì)胞疾病相鑒別，如S233。zary綜合征、大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GL）、成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病（ATLL）等。（一） 成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。ˋTLL）：臨床癥狀有淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、皮膚浸潤(rùn)、高血鈣伴或不伴溶骨性病灶及間質(zhì)性肺部浸潤(rùn)。ATLL和HTLVI感染相關(guān)。高血鈣及HTLVI感染相關(guān)性可與本病鑒別。（二） T大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。号R床特征以反復(fù)細(xì)菌感染、粒細(xì)胞減少、輕度肝脾腫大、常伴自身免疫性疾病為主。結(jié)合典型的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不難與本病鑒別。TPLL有特征性的14號(hào)染色體長(zhǎng)臂倒位，斷裂點(diǎn)位于q11和q32，及8q三體，而大顆粒性淋巴細(xì)胞白血病則無(wú)此異常。（三） S233。zary綜合征：極少數(shù)的TPLL患者腫瘤細(xì)胞有類(lèi)似S233。zary細(xì)胞的表現(xiàn)：?jiǎn)我坏男〖?xì)胞，多小葉或腦回狀的細(xì)胞核。但TPLL患者無(wú)紅皮病的臨床表現(xiàn)。四、 治療與預(yù)后CLL患者10%會(huì)進(jìn)展轉(zhuǎn)化為PLL和RS。新發(fā)PLL與CLL進(jìn)展轉(zhuǎn)化的PLL有一定區(qū)別，一般不需要早期干預(yù)，目前推薦治療疾病的相關(guān)癥狀，包括腫塊、進(jìn)行性肝脾淋巴結(jié)增大、骨髓累及、自身免疫病、反復(fù)感染。BPLL的治療方法包括脾切除、核酸類(lèi)似物（如福達(dá)拉濱），福達(dá)拉濱是大多數(shù)CLL的首選藥物，反應(yīng)率較高，但總生存沒(méi)有更大改善。烷化劑（如瘤可寧）是有效的藥物，瘤可寧對(duì)預(yù)后不良的老年患者可能有幫助。聯(lián)合用藥不比單藥治療更有效，其他救援療法包括最初相同藥物的再治療（瘤可寧和福達(dá)拉濱）、對(duì)瘤可寧抵抗的應(yīng)用福達(dá)拉濱。新的有效方法包括周期活化藥物奈拉濱、生物療法抗CD52單抗、骨髓移植，包括亞骨髓預(yù)處理方案（小移植）誘導(dǎo)移植物抗白血病反應(yīng)、基因治療等。聯(lián)合生物、免疫和化療為治愈疾病提供了可能性。預(yù)防性應(yīng)用抗生素和靜丙在支持治療中不是常規(guī)的。促紅素對(duì)沒(méi)有明顯誘因的貧血患者可能有效。（一） 脾放射：是最初的治療方法，隨著藥物治療的有效，脾放射的治療地位逐漸后置。但有些患者對(duì)藥物治療沒(méi)有反應(yīng)或不適合藥物治療，脾放射還是有效、毒性較低、值得進(jìn)行的治療方案。德國(guó)的Weinmann等研究了18例PLL，脾放射反應(yīng)率為66%，急性毒性反應(yīng)較低，出現(xiàn)嚴(yán)重低細(xì)胞的患者不到30%。（二） 核苷類(lèi)似物：淋巴增殖性疾病不到2%來(lái)源于小T細(xì)胞，包括TPLL、T細(xì)胞型大顆粒性淋巴細(xì)胞白血病和Sezary綜合癥。盡管放療、化療、生物治療，及聯(lián)合治療能緩解疾病，但幾乎都不可治愈。TPLL常對(duì)治療抵抗，中位生存期不超過(guò)1年。核苷類(lèi)似物作為一類(lèi)化療藥物和生物制劑，包括IFN、單克隆抗體、維甲酸，對(duì)這些進(jìn)展型淋巴增殖性疾病有一定的療效。1． 噴司他丁： Matutes E等報(bào)道治療TPLL平均48%起反應(yīng)，對(duì)CD4+/CD8有效率58%，對(duì)CD4+/CD8+有效率27%。Pawson R對(duì)25位TPLL有效率為40%（CR：12%，PR：28%），緩解期通常不到一年，（如骨髓移植）的作用。劑量為4 mg/m2 ，靜脈用藥，每周一次，取得最初的反應(yīng)后，改為每?jī)芍芤淮尉S持，直到取得最大效應(yīng)。副反應(yīng)包括發(fā)熱、惡心、嘔吐、光過(guò)敏、角膜炎及骨髓抑制。累積較大劑量有腎功能不全和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。骨髓抑制作用明顯，三系低下，可能出現(xiàn)嚴(yán)重感染和出血。該藥是一種強(qiáng)烈的免疫抑制劑，但沒(méi)有明顯增加機(jī)會(huì)感染和第二腫瘤發(fā)生的證據(jù)。2． 克拉屈濱：Susan 報(bào)道對(duì)TPLL的有效率達(dá)41%左右。劑量4 mg/m2，連用7天，間隔28天再用同樣劑量，直到達(dá)到最大效應(yīng)。