【文章內容簡介】 活動與內部 QA 活動界限不是十分明顯，不能用一刀切的辦法將它們截然分開，甚至是相互交叉，有著 “相互依托、相互滲透 ”的意思。 圖 2 中右下角相互交叉的陰影部分，表示企業(yè)的外部QA 活動部分。 外部 QA 是指在合同環(huán)境下，需方要求供方在內部 QA方面、 QC 方面以及質量管理其他環(huán)節(jié)上，再加強部分 QC措施或增加 QA 活動，這樣方能相信提供的產品能達到規(guī)定的要求。這些加強控制的措施或增加某些保證活動，就是外部 QA 活動。 20 用圖解來說明上述概念，不要簡單地把 “質量管理 ”僅看成 “質量方針 ”，把 “質量體系 ”僅看成 “組織結構 ”，把 “質量控制 ”僅看成是 “取得企業(yè)領導的信任 ”。正方形內的圓圈強調了這些要領是一環(huán)套一環(huán)的相互關系，即 QM 除了制訂質量方針外，還需建立 QS；而 QS 除了建立組織機構外，還包括QC 和 QA 兩方面內容，這些總起來才組成 QM 的一個整體。 對制藥企業(yè)來說， GMP 是 QA 的重點和關鍵。一個藥品生產企業(yè)如果實施的是不符合 GMP 的 QA，就不能生產出符合質量要求的產品。 質量保證體系的建立與完善是 TQC 向縱深發(fā)展的一個重要標示，其任務是企業(yè)的專業(yè)技術和管理技術有機地、高水平地結合起來，保證工廠方針目標的實施。企業(yè)以保證和提高產品質量為目標，運用系統(tǒng)的概念和方法，把質量管理各階段、各環(huán)節(jié)的質量管理職能組織起來，形成一個具有明確的任 務職責、權限、互相協(xié)調、互相促進的有機整體。 GMP正是企業(yè)質量保證體系中的一個重要組成部分，是 TQC 基本思想、理論在藥品生產和質量管理上具體運用的產物。 從質量管理的角度看， GMP 與 TQC 兩者之間有著密切的內在聯(lián)系。如果從企業(yè)經營管理的角度進行比較，則可以發(fā)現兩者之間又有很大的區(qū)別。總的來說， TQC 的本質是進攻型的、開拓型的質量管理，其宗旨是經濟地開發(fā)、研制、生產和銷售用戶滿意的產品，其著眼點是改善和開發(fā)，重點 21 是產品的更新?lián)Q代，而不是滿足于生產符合現行質量標準的合格品，不是滿足于通過加強質量控制而確保生產過 程質量的穩(wěn)定。 TQC 的基本方法本身就體現了進攻、開拓的精神。相比之下， GMP 在本質上是以預防為主的預防型的質量管理。 WHO 的 GMP 指出其目的是： “為保證消費者獲得高質量藥品 ”。美國 FDA 在解釋 cGMP 時說： “GMP 為生產規(guī)定 ”，“本規(guī)范務必適合現代化標準，并且更加明確，而不致產生不同的解釋，保證所有制藥工業(yè)的會員了解和遵守法令并達到應有的水平 ”。 cGMP 指出了應該做些什么，但更強調怎樣來達到所制定的要求。 GMP 的宗旨本身就體現了預防的精神。再從 GMP 的基本內容來分析，無論是對 “硬件 ”還是對 “軟件 ”的要求，更 是處處體現了預防原則。 cGMP 對文件中涉及的術語給出了明確的定義，以防有不同的解釋，如 “起始原料 ”系指 “藥品生產過程中使用的一切物質，不論其是否有活性或在加工后是否會發(fā)生變化 ”。我國 GMP 對 “原料 ”含義規(guī)定為“藥品生產過程中使用的所有投入物，輔料除外 ”， “批 ”系指“在規(guī)定限度內具有同一性質和質量，并在同一生產周期中生產出來的一定數量的藥品 ”。每一個生產批的要素在于它的均一性。實施 GMP 管理是為了生產出高質量的產品，質量第一是生產中必須遵循的原則。這就要求各藥廠要實施一套嚴格的 GMP 管理制度，關鍵在落實。 就 產品質量的概念而言， TQC 指的是 “適用性 ”。一般產 22 品的質量是由顧客來定義的。一般來說， TQC 是指追求以較低的成本，不斷提高顧客滿意度的管理方式。 “適用性 ”即產品滿足于使用要求所具備的特性，一般包括性能、壽命、可靠性、安全性、經濟性。但就藥品而言，顧客（消費者、患者）則較難判斷藥品質量，要保證質量，必須靠執(zhí)行 GMP。而 GMP 指的主要是符合性質量，確保所生產的藥品具有應有的安全性、有效性、均一性和純度以及穩(wěn)定性。這反映了GMP 與 TQC 的著眼點是有區(qū)別的。 GMP 和 TQC 有許多共同點，都強調從事后把關變?yōu)楣ば蚩刂?，從管結果變?yōu)楣芤蛩?。但?TQC 的角度來看， GMP僅僅是企業(yè)質量保證體系中的一個重要組成部分。從國家監(jiān)督的角度來看， GMP 是藥品生產質量管理必須遵循的準則，是制藥企業(yè)不可逾越的制約因素。兩者不能劃等號，也不能相互替代，是缺一不可的科學質量管理方法，因此一定要處理好兩者的關系。在開展 TQC 建立健全質量保證體系活動中，首先應抓好 GMP 的實施。因為只有確保生產過程中質量的穩(wěn)定，才談得上改善和開發(fā)。而 TQC 的開展有助于自覺地運用 TQC 的理論、方法實施 GMP。反之， GMP 的實施使 TQC 的深入開展有一個扎實的基礎。因此 ，要統(tǒng)籌兼顧，處理好兩者的關系。抓好 GMP 的普及教育的同時，要深化TQC的教育。使藥廠每個職工都能增強 GMP的意識，把 GMP看成是 QA 的核心，把 GMP 納入質量保證體系的軌道，納 23 入工廠方針目標，把 GMP 滲透、融合到企業(yè)所有部門的本職工作中去。運用 TQC 的基本理論、方法和數理統(tǒng)計工具從 “軟件 ”入手，從質量管理的基礎工作入手，對 GMP 的要求逐項加以落實，堅持下去，形成制度，落實硬件建設。在新的形勢下，深化改革，搞活企業(yè)。在 GMP 教育的同時，教育職工轉變觀念，確立適應市場經濟的新的市場觀、人才觀、道德觀、價值觀、質 量效益觀。企業(yè)的競爭歸根到底是人才的競爭。只有藥廠全體員工樹立 GMP 意識，才能生產出立足于市場的質量好的產品。 綜上所述，我們歸納 GMP 與 TQC 的一致性如下： （ 1） GMP 實際上是 TQC 的重要組成部分； （ 2） GMP 和 TQC 所遵循的原理即 “朱蘭質量螺旋曲線 ”是相同的； （ 3） GMP 和 TQC 的基本要求是一致的，即： ① 要求對產品質量的產生、形成和實現的全過程進行質量管理； ② 要求全員參加質量管理； ③ 要求企業(yè)各部門承擔質量責任； ④要求質量管理由企業(yè)領導人承擔責任； ⑤ 要求把教育培訓置于重要地位等。 （ 4） GMP 和 TQC 的指導思想是一致的，即： ① 系統(tǒng)管理的思想； ② 為用戶服務的思想； ③ 預防為主的思想； ④ 對質量形成的全過程進行控制的思想； ⑤ 技術與管理并重的思想； ⑥ 用事實與數據說話的思想； ⑦ 強調人員素質的管理思 24 想； ⑧ 根據藥品生產的特點， GMP 還強調衛(wèi)生管理、無菌管理、核對檢查和驗證制度等，這些和 TQC 的指導思想也是一致的。 第四節(jié) 從藥品的特殊性看實施 GMP 的必要性 制藥企業(yè)內約有 1/4 的藥品質量事故是直接由人為因素所造成的，這些因素可能是對工作不感興趣，能力不勝任，疲勞甚至有意識的破壞，更重要的是還不了解藥品的特殊性。 藥 品作為商品，具有一般商品的特征，通過交換進入消費領域，按經濟規(guī)律變化。藥品的生產不僅受市場的調節(jié)，也要受計劃（如麻醉藥品）的制約，藥品在其經濟活動中，同其他商品一樣，要經歷一個充分發(fā)展階段，但我們必須清醒認識到藥品是特殊的商品，如完全按照一般商品的經濟規(guī)律去對待藥品，失之嚴格的管理，人類必將受到懲罰。前面提到的 20 世紀最大的藥物災難 ——“反應停 ”事件充分說明藥品的特殊性。有些國家對藥品進口管理嚴格，抵制了 “反應停 ”進口，使民眾免遭毒害。這說明嚴格藥品管理對國家和人民是有益的。 藥品的特殊性可歸納以下幾方面： 一、藥品種類復雜性 目前世界上有藥物 2 萬余種，我國目前有中藥制劑 5100 25 多種，西藥制劑 4000 多種，總共有藥物制劑近萬種，中藥材 5000 余種（常用 500 多種）。涉及種類繁多，其復雜性可想而知。為節(jié)約經濟開支，必須有重點的遴選基本用藥?；舅幬锸侵腐熜Т_切，質量穩(wěn)定，使用方便，毒副作用小，價格較廉，適合國情，臨床上必不可少的那些藥品。 為此，國家 衛(wèi)生部和國家醫(yī)藥管理局頒布了《國家基本藥物目錄》 。 二、藥品醫(yī)用專屬性 醫(yī)學和藥學是緊密結合的，患者要通過醫(yī)生的檢查診斷，在醫(yī)生指導下合理用藥，才能達到防治疾病，保護 健康的目的。不同藥品的作用用途不一樣，不能互相代替，這在藥理學上叫做藥物的選擇性。當然作用用途相同的藥物，可以選用。醫(yī)藥的密切結合體現了藥品醫(yī)用的專屬性，國際上許多國家，尤其是工業(yè)化發(fā)達國家早已推行按處方藥和非處方藥管理藥品。非處方藥（又稱大眾藥 OTC 藥， OTC 藥為Over the counter，意為 “可以在柜臺上買到 ”）是不經醫(yī)生處方就可買到的藥品，但 OTC 藥也是在自我藥療基礎上對癥治療的。藥品的生產、流通、儲備、科研都有賴于醫(yī)藥衛(wèi)生部門提供的信息，要適合本地區(qū)、本國國情。藥品的特定應用范圍制約了其生產 與經營。 三、藥品質量的嚴格性 藥品要質量第一，確保安全有效，均一穩(wěn)定，這樣可以部分有效地防止藥源性疾病的發(fā)生。例如：大輸液要做不溶 26 性微粒檢查，因為人體微循環(huán)血管的直徑為 7～ 12μm，僅能通過單個排列的血細胞。中國藥典規(guī)定靜脈滴注用注射液（裝量為 100ml 以上者，不溶性微粒的限度， 1ml 中 10μm以上的微粒含量不得超過 20 粒 ， 25μm以上微粒含量不得超地 2 粒） ，如果質量上不嚴格要求，大輸液中不溶性微粒很多，已經有證據說明對患者造成危害，形成遠期藥源性疾病，如腦血栓、心肌梗死、肺肉芽腫等。藥品質量的嚴格性，不僅僅是藥品生產經營企業(yè)的生命所在，也是藥品監(jiān)督部門提出的最基本要求。藥品雖然是商品，但不像一般商品有一級品、二級品或等外品、副品之分。依據國家藥品標準，藥品只有合格品與不合格品之分。標示量差 %都不能標合格，藥品制定的優(yōu)級品標準也只是企業(yè)內部標準屬合格范圍?！端幤饭芾矸ā芬?guī)定，所有不合格藥品不準出廠、不準銷售、不準使用。 四、藥品質量檢驗的缺限性 藥品出廠雖然要嚴格的質量檢驗，但是檢驗不是每個單體都抽樣化驗，化驗時針劑要打開，片劑要研碎?；炦^的病人用不到，病人所用的是沒有化驗的，這樣就存在一個抽樣的代 表性，批號的均勻性，取樣的可靠性。 假定某批藥品污染率為 %，抽樣 10%檢出的可能性為1%，檢不出的可能性占 99%。 所以說只看化驗結果不控制生產過程是不行的。 27 五、檢驗項目的局限性 藥典中所有檢驗項目的制訂，包括鑒別檢查、含量測定都是檢查估計出現的可能性、必要性，不可能把預想不到的情況都能預先制訂在檢驗項目之中，比如：葡萄糖注射液在藥典中規(guī)定檢查 5羥基糠醛，因為滅菌后有藥液發(fā)黃的現象，發(fā)黃是由于葡萄糖滅菌溫度過高而分解，分解產物為 5羥基糠醛，所以藥典中就把檢驗 5羥基糖醛作為控制葡萄糖是否發(fā)黃和含 量是否保證。假如我們生產片劑時變換品種不徹底或混入上批產品的原料所造成的污染，按照質量標準是無法檢驗出來的。（某藥廠生產維生素 C 時，由于清場工作沒有作好，混入了乙烯雌酚，出廠檢驗這批維生素 C 是合格的，但是病人使用后卻引起了男性乳房膨大、喉頭變小、聲音變細、胡須退化，向女性化轉變。）象這樣的情況不可能在檢驗維生素 C 的標準中再制訂一條檢查乙烯雌酚含量，所以由于檢驗項目的局限性而無法控制預想不到地污染所造成的惡果。另外，象某些中藥制劑質量標準無法對有效成份進行測定，唯一保證藥物療效和安全的手段是選料地道，如法炮制 ，加工配制一絲不茍，否則變成了 “丸散膏丹 ”神仙難辨。 雖然說目前科學比較發(fā)達，檢驗手段比較先進，什么高效液相、氣相色譜、薄層掃描、核磁共振等等，但也得須知道污染了什么東西，才能進行分離分析。 28 六、藥品使用兩重性 好藥治病，假劣藥致命。就藥品本身來說，使用不當也會害人，例如阿片類，作為藥物可以鎮(zhèn)靜，作為毒品則能致癮，有礙健康和危害社會。藥品要求安全有效，有效是前提，對藥品宣傳應實事求是，科學嚴謹，不能言過其實，要指出副作用和不良反應，用藥過量而發(fā)生危險，而其它商品就不象藥品劑量這樣重要，所以為了安全，藥品必須 規(guī)定劑量、雜質限量。其他商品如手表可以從外形走時來判斷質量好壞，而藥品外觀就難以反映其內在質量，不合理用藥可以導致藥源性疾病，可致癮、致畸，甚至致死。藥物的兩重性是指防病治病的同時，也會發(fā)生不良反應，如：毒性反應、繼發(fā)性反應、后遺癥反應、特異反應、耐受與成癮性、致畸作用等。以孕婦子宮內接觸乙烯雌酚（ DES）后遺效應為例，1910 年前醫(yī)生們首次證實了胎兒期接觸 DES 的女性，成年后有發(fā)生陰道癌的危險。其原因是母親為了保胎在妊娠期服用 DES，藥物通過胎盤與胎兒接觸。發(fā)病年齡可從 7～ 31 歲，最高峰 19 歲，發(fā)病機率約 是 1‰ ，通過定期檢查可以早期發(fā)現和治療。近來的研究發(fā)現妊娠期服用 DES 還會造成其它的健康問題，而且對兒子和女兒均有影響，主要是生殖道與泌尿系統(tǒng)的發(fā)育異常，也會導致免疫系統(tǒng)的損傷導致自身免疫性疾病的發(fā)生。據資料報道，在美國現住院患者中有 1/7 是由于用藥不當而住院。美國有統(tǒng)計全國有 3%～ 5%的患者由 29 于藥物反應而住院， 18%～ 30%的住院患者發(fā)生藥物反應，在住院的死亡患者中， 3%以上是藥療事故造成。上海市調查了聾啞學校 1168 名學生，其中有 948 名（占 %）是因用藥不當造成的。在藥物引起聾啞的兒童中，有 7%是由