【正文】 手段。一是認識、接受和實施這一新的科學的管理制 度；二是在已經(jīng)建立起 GMP 制度的基礎上，引入 “證實 (verification)”的概念。兩者目的一致，都在于保證產(chǎn)品質量，是既有區(qū)別又有聯(lián)系的兩個概念，都具有科學化、規(guī)范化的屬性。 TQC 是一套質量管理的工作體系和基本方法，就是要求全員參加質量管理，生產(chǎn)全過程實行質量管理，達到全面質量管理而實現(xiàn)提高經(jīng)濟增長質量的效果。 “全面 ”也是指產(chǎn)品質量所形成的全過程，而不是只注意制造過程。其特點是：從過去的事后檢驗 “把關 ”為主，轉變?yōu)橐灶A防、改進為主；從管 “結果 ”轉變?yōu)楣?“因素 ”，找出影響產(chǎn)品質量的各種因素，抓住主要因素，發(fā)動全員、各 部門參加，運用科學管理程序和方法，使生產(chǎn)經(jīng)營所有活動均處于受控狀態(tài)；在工作中把以分工為主，轉變?yōu)閰f(xié)調為主，使企業(yè)聯(lián)系成為一個緊密的整體。而企業(yè)領導是否重視和參與質量管理工作，尤為重要。 GMP 是對藥品生產(chǎn)過程中各環(huán)節(jié)、各方面實行嚴格監(jiān)控而提出的具體要求。 TQC貴在一個 “全 ”字， GMP 貴在一個 “嚴 ”字。關于 QA 曾有各種誤解，例如檢查從嚴就是 QA，實行 “三包 ”就是 QA 等。著名的質量管理權威、美國的質量管理專家朱蘭（ ）博士認為： “QA是對所有有關方面提供證據(jù)的活動這些證據(jù)是為了確立信任所需要的，表明質量職能正在充分地貫徹著。對制藥企業(yè)來說， GMP 正是對所有的有關方面提供證據(jù)的活動表明質量職能正在充分地貫徹著。事實上，一個制藥企業(yè)的 GMP 如果真正達到一定的水平，為國家質量認證機構認可，就會成為企業(yè)和產(chǎn)品的 “金字招牌 ”，成為其產(chǎn)品通往世界的 “通行證 ”。國外藥廠設 QA 經(jīng)理。質量控制（ Quality Control，QC）是指微生物學、物理學和化學檢定等。 GMP 與 QA、 QC 的關系是： QA 包括 GMP， GMP 包括QC（圖 1）。 圖 1 GMP 與 QA、 QC 關系 QA GMP QC 質量管理 質量體系 （方針） （組織結構） 質量控制 （作業(yè)技術和活動） 內部質量 保證 （取得企業(yè) 領導信任） （當合同要求時） 外部質量保證 取得買方信任 19 圖 2 QM、 QA、 QC、 QS 四個要領之間的關系 如果取一張紙，其大小代表一個企業(yè)的人武部管理領域，那么在這張紙的中心有一塊正方形 的區(qū)域，就屬于全部管理職能中最重要的質量管理（ Quality Management， QM）職能。 圖 2 中右下角相互交叉的陰影部分，表示企業(yè)的外部QA 活動部分。正方形內的圓圈強調了這些要領是一環(huán)套一環(huán)的相互關系，即 QM 除了制訂質量方針外，還需建立 QS；而 QS 除了建立組織機構外，還包括QC 和 QA 兩方面內容，這些總起來才組成 QM 的一個整體。企業(yè)以保證和提高產(chǎn)品質量為目標，運用系統(tǒng)的概念和方法，把質量管理各階段、各環(huán)節(jié)的質量管理職能組織起來，形成一個具有明確的任 務職責、權限、互相協(xié)調、互相促進的有機整體?？偟膩碚f， TQC 的本質是進攻型的、開拓型的質量管理，其宗旨是經(jīng)濟地開發(fā)、研制、生產(chǎn)和銷售用戶滿意的產(chǎn)品，其著眼點是改善和開發(fā)，重點 21 是產(chǎn)品的更新?lián)Q代，而不是滿足于生產(chǎn)符合現(xiàn)行質量標準的合格品，不是滿足于通過加強質量控制而確保生產(chǎn)過 程質量的穩(wěn)定。美國 FDA 在解釋 cGMP 時說： “GMP 為生產(chǎn)規(guī)定 ”，“本規(guī)范務必適合現(xiàn)代化標準，并且更加明確，而不致產(chǎn)生不同的解釋，保證所有制藥工業(yè)的會員了解和遵守法令并達到應有的水平 ”。 cGMP 對文件中涉及的術語給出了明確的定義，以防有不同的解釋，如 “起始原料 ”系指 “藥品生產(chǎn)過程中使用的一切物質，不論其是否有活性或在加工后是否會發(fā)生變化 ”。這就要求各藥廠要實施一套嚴格的 GMP 管理制度，關鍵在落實。 “適用性 ”即產(chǎn)品滿足于使用要求所具備的特性，一般包括性能、壽命、可靠性、安全性、經(jīng)濟性。 GMP 和 TQC 有許多共同點，都強調從事后把關變?yōu)楣ば蚩刂?，從管結果變?yōu)楣芤蛩?。在開展 TQC 建立健全質量保證體系活動中，首先應抓好 GMP 的實施。因此 ，要統(tǒng)籌兼顧，處理好兩者的關系。在新的形勢下，深化改革，搞活企業(yè)。 綜上所述，我們歸納 GMP 與 TQC 的一致性如下： （ 1） GMP 實際上是 TQC 的重要組成部分； （ 2） GMP 和 TQC 所遵循的原理即 “朱蘭質量螺旋曲線 ”是相同的； （ 3） GMP 和 TQC 的基本要求是一致的，即： ① 要求對產(chǎn)品質量的產(chǎn)生、形成和實現(xiàn)的全過程進行質量管理； ② 要求全員參加質量管理； ③ 要求企業(yè)各部門承擔質量責任； ④要求質量管理由企業(yè)領導人承擔責任； ⑤ 要求把教育培訓置于重要地位等。藥品的生產(chǎn)不僅受市場的調節(jié)，也要受計劃（如麻醉藥品）的制約，藥品在其經(jīng)濟活動中，同其他商品一樣，要經(jīng)歷一個充分發(fā)展階段，但我們必須清醒認識到藥品是特殊的商品，如完全按照一般商品的經(jīng)濟規(guī)律去對待藥品，失之嚴格的管理，人類必將受到懲罰。 藥品的特殊性可歸納以下幾方面： 一、藥品種類復雜性 目前世界上有藥物 2 萬余種，我國目前有中藥制劑 5100 25 多種，西藥制劑 4000 多種，總共有藥物制劑近萬種，中藥材 5000 余種（常用 500 多種）。 為此，國家 衛(wèi)生部和國家醫(yī)藥管理局頒布了《國家基本藥物目錄》 。醫(yī)藥的密切結合體現(xiàn)了藥品醫(yī)用的專屬性，國際上許多國家，尤其是工業(yè)化發(fā)達國家早已推行按處方藥和非處方藥管理藥品。 三、藥品質量的嚴格性 藥品要質量第一，確保安全有效，均一穩(wěn)定，這樣可以部分有效地防止藥源性疾病的發(fā)生。藥品雖然是商品，但不像一般商品有一級品、二級品或等外品、副品之分。 四、藥品質量檢驗的缺限性 藥品出廠雖然要嚴格的質量檢驗，但是檢驗不是每個單體都抽樣化驗，化驗時針劑要打開，片劑要研碎。 27 五、檢驗項目的局限性 藥典中所有檢驗項目的制訂，包括鑒別檢查、含量測定都是檢查估計出現(xiàn)的可能性、必要性，不可能把預想不到的情況都能預先制訂在檢驗項目之中，比如：葡萄糖注射液在藥典中規(guī)定檢查 5羥基糠醛，因為滅菌后有藥液發(fā)黃的現(xiàn)象，發(fā)黃是由于葡萄糖滅菌溫度過高而分解，分解產(chǎn)物為 5羥基糠醛，所以藥典中就把檢驗 5羥基糖醛作為控制葡萄糖是否發(fā)黃和含 量是否保證。另外，象某些中藥制劑質量標準無法對有效成份進行測定，唯一保證藥物療效和安全的手段是選料地道，如法炮制 ，加工配制一絲不茍，否則變成了 “丸散膏丹 ”神仙難辨。藥品要求安全有效，有效是前提，對藥品宣傳應實事求是，科學嚴謹，不能言過其實，要指出副作用和不良反應，用藥過量而發(fā)生危險，而其它商品就不象藥品劑量這樣重要，所以為了安全，藥品必須 規(guī)定劑量、雜質限量。其原因是母親為了保胎在妊娠期服用 DES，藥物通過胎盤與胎兒接觸。美國有統(tǒng)計全國有 3%～ 5%的患者由 29 于藥物反應而住院， 18%～ 30%的住院患者發(fā)生藥物反應，在住院的死亡患者中， 3%以上是藥療事故造成。如果我們的工作稍有失誤，使不合格的藥品流入社會，都會貽害人命。比如輸液在醫(yī)院發(fā)生反應 ，往往是由于熱原而引起，熱原會引起發(fā)燒發(fā)冷、寒戰(zhàn)，嚴重的死亡。口服后還可以洗胃、催吐、灌腸，阻止吸收或減少吸收，但注射藥就難了，所以藥品不象一般商品，不能實行三包，一旦服用后就無法包退、包換、包修。 “ 零缺陷 ” 強調預防系統(tǒng)控制和過程控制，第一次把事情做對并符合我們承諾的顧客要求，團隊力量、制度約束。 “ 好、卓越、美麗、獨特 ” 等描述都是主觀和含糊的。檢驗是在過程結束后把壞的從不好的里面挑選出來，而不是促進改進。 原則三、什么是工作標準？ —— 零缺陷，而不是 “ 差不多就好 ” 。 如果我們要讓工作具有質量，那么，我們決不向不符合要求的情形妥協(xié)，我們要極力預防錯誤的發(fā)生，而我們的顧客也就不會得到不符合 要求的產(chǎn)品或服務了，這還是 “ 零缺陷 ” 工作標準意義。指數(shù)是一種把不符合項用相關的壞消息進行軟處理的方法。不符合要求的代價是浪費的代價：浪費時間、心力和物資。 前面提到的 PDCA循環(huán)（又稱戴明環(huán)）即是戴明博士提出來的。這可能是因為在十多年的長時間里，戴明本人在不同場合有不同的強調的緣故。 第三條要有一個從一開始就把質量造進產(chǎn)品中的辦法，而不要依靠檢驗去保證 產(chǎn)品質量。 85%的質量問題和浪費現(xiàn)象是由于體系的原因， 15%的是由于崗位上的原因。 第八條要在組織內有一個新風氣。 第十條要有一個激勵、教導員工提高質量和蔻生產(chǎn)率的好辦法。 第十三條要有一個強而有效的教育培訓計劃，以使員工能夠跟上原材料、產(chǎn)品設計、加工工藝和機器設備的變化。他最早把帕累特原理引入質量管理。 自 1924 年以來，就一直在管理領域中從事各種不同的生涯，先后擔任過工程師、總經(jīng)理、政府官員、大學教授、社團董事和管理顧問。 質量三元論： 1）質量計劃 為建立有能力滿足質量標準化的工作程序，質量計劃是必要的。事實證明，TQM 帶給企業(yè)一個強烈的呼聲，一個新的工作動力，一種新的管理方法。以下是此歷程的七個環(huán)節(jié) 1） ．突破的取態(tài) ： 管理層必須證明突破的急切性，然后創(chuàng)造環(huán)境使這個突 破能實現(xiàn)。利用帕累特法分析，突出關鍵的少數(shù)，再集力量優(yōu)先處理。 4） ．進行分析 ： 診斷小組研究問題的表癥、提出假設，以及通過試驗來找出真正原因。單是靠邏輯性的論據(jù)是絕對不夠的，必須讓他們參與決策及制定變革的內容。 7） ，建立監(jiān)督系統(tǒng) ： 變革推行過程中，必須有適當?shù)谋O(jiān)督系統(tǒng)定期反映進度及有關的突發(fā)情況。 80/20 原則 朱蘭博土尖銳地提出了質量責任的權重比例問題。他說： “ 社會工業(yè)化引起了一系列環(huán)境問題的出現(xiàn)，影響著人們的生活質量。 將人為的差錯控制在最低的限度 (1)在管理方面 例如，質量管理部門從生產(chǎn)管理部門獨立出來；建立相互監(jiān)督檢查制度；指定各部門責任者；制訂規(guī)范的實施細則和作業(yè)程序：各生產(chǎn)工序嚴格復核，如稱量、材料貯存領用等；在各生產(chǎn)工序，對用于生產(chǎn)的運送容器、主要機械。 (2)在裝備方面 防止粉塵對藥品的污染，要有相應的機械設備 (空調凈化系統(tǒng)等 )；操作室專用化；操作室的天花板、 40 地面、墻壁等的結構應保證清掃容易；對潔凈操作區(qū)要定期進行微粒檢查和浮游菌、沉降菌的檢查，并定期滅菌等。 GMP 要求每一崗位的人員都能勝任自己的工作。 原則 2：在廠房、設施和設備的設計和建造過程中，充分考慮生產(chǎn)能力、產(chǎn)品質量和員工的身心健康。 廠房設施、設備設計、建造應考慮的因素：提供充足的操作空間、建立合理的生產(chǎn)工藝流程、控制內部環(huán)境、設備的設計、選型等。所以，建立廠房和設備的維護保養(yǎng)計劃并認真實施是非常重要的。 原則 4：將清潔工作作為日常的習慣，防止產(chǎn)品污染。清潔工作的主要內容包括：建立清潔的標準和清潔的書面程序，保持良好的個人衛(wèi)生習慣，進入生產(chǎn)區(qū)（尤其是潔凈區(qū)）應按規(guī)定洗手、更衣、清潔消毒，患病應報告休養(yǎng)防止對藥品生產(chǎn)產(chǎn)生不良影響，嚴格遵守書面的清潔規(guī)程，及時、準確記錄清潔工作，發(fā)現(xiàn)任何可能造成產(chǎn)品污染的情況及時報告，采取必要的措施，防止鼠蟲的進入，定期檢查水處理系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)，對生產(chǎn)廢棄物進行妥善處理，對生產(chǎn)設備進行徹底的清潔等。通過驗證可以證明藥品生產(chǎn)的過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結果。只有經(jīng)過驗證的過程，產(chǎn)生的記錄才有意義。日常生活和工作中所遵循的程 44 序的主要區(qū)別在于是否形成書面文件。 那么，起草書面程序應注意哪些呢？首先應保證其清晰、準確、易懂、有邏輯性，可以先描繪出操作（或工作）的流程，應該使用執(zhí)行者能夠理解的語言，還可以用圖表等加強印象、注重包裝等。 書面程序的執(zhí)行過程中往往會發(fā)現(xiàn)一些 “捷徑 ”，那么，如何來對待這些所謂的 “捷徑 ”呢？ 首先，因為編制過程中的局限，書面程序中提供的方法 45 可能并不是最佳或最有效的。 如果確實有很好的想法或操作方法可以改進操作（或工作），應向主管報告，由經(jīng)過授權的人員，對變更或改進進行評價。 作為一個 QA 人員，最基本的職責就是評審過程和產(chǎn)品的質量，特別要保證過程被正確執(zhí)行，通過保證過程質量來保證產(chǎn)品質量。 記錄的作用主要體現(xiàn)在以下幾個方面：記錄是國家藥品監(jiān)督管理部門的檢查內容；記錄是質量問題或用戶投訴發(fā)生時調查的依據(jù)；保存 準確的記錄也是一種良好的工作習慣。 我們產(chǎn)品的缺陷通常是 由污染、混淆和差錯引起的。 47 生產(chǎn)過程控制：書面程序；原始記錄；工藝參數(shù)；工藝衛(wèi)生；獨立復核；包裝貼簽控制；清潔清場。企業(yè)的每一位員工都對產(chǎn)品質量有直接的影響。 GMP 要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須定期進行自檢，以確認藥品生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的規(guī)定是否為各級人員所遵循，評價藥品生產(chǎn)質量情況，發(fā)現(xiàn)缺陷，糾正偏差，從而確保產(chǎn)品質量安全、均一、穩(wěn)定、有效。 附： GMP 十七項基本原則 在不同的資料中， 提到了另一種總結方式，將 GMP 的 49 基本原則歸納為十七條，在這里列在后面供參考學習，不再做詳細的解釋。在藥品生產(chǎn)企業(yè)， QA 作為質量管理體系